Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky GSK2881078 v jednorázových a opakovaných dávkách

Kritéria pro zařazení:

• Muži ve věku od 18 do 50 let (včetně), v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 - 32 kg/metr čtvereční (m^2) (včetně), kde BMI = hmotnost v kg/výška v m^2
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zahrnut pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK dohodnou, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v části protokolu o životním stylu. Toto kritérium musí být dodržováno při dokončení následné návštěvy.
• Průměrná QTcF <450 milisekund (ms); nebo QTcF <480 ms u subjektů s blokem větvení svazku.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s anamnézou klinicky významných endokrinních, gastrointestinálních, jaterních, kardiovaskulárních, neurologických, hematologických, imunologických, renálních, respiračních nebo genitourinárních abnormalit nebo onemocnění.
• Subjekty s anamnézou onemocnění koronárních tepen, městnavého srdečního selhání, anginy pectoris, infarktu myokardu, jakékoli srdeční operace, chlopňového onemocnění srdce, klinicky významné arytmie, dušnosti, plicního edému, mrtvice nebo přechodného ischemického záchvatu. Kritéria vyloučení EKG: Srdeční frekvence-<40 a >100 tepů za minutu, PR interval-<120 a >200 ms, trvání QRS-<70 a >110 ms.
• Jedinci s malignitou v anamnéze, která není v kompletní remisi po dobu alespoň 5 let nebo 1 roku pro nemelanomový karcinom kůže
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 5 let před obdobím screeningu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 mililitrů [ml]) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Subjekty s rodinnou anamnézou časného nástupu rakoviny prostaty nebo více členů s rakovinou prostaty.
• Pozitivní screening na drogy nebo alkohol před studiem.
• Hladiny kotininu ukazující na kouření nebo anamnézu nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Subjekty s hodnotami mimo specifikovaná rozmezí pro následující klíčové klinické laboratorní testy musí být ze studie vyloučeny:

Testy jaterních funkcí – alaninaminotransferáza, přímý bilirubin nebo albumin o více než 10 % mimo normální referenční rozmezí (<0,9 x spodní hranice normy [LLN] nebo >1,1 x horní hranice normy [ULN]) Funkce ledvin – kreatinin >1,6 miligramy (mg)/decilitr (dl) s rychlostí glomerulární filtrace odpovídající věku <=60 (ml/min/1,73 m^2).

Elektrolyty – sodík více než ± 5 miliekvivalentů/litr mimo normální referenční rozsah, draslík nebo vápník o více než 10 % mimo normální referenční rozsah (<0,9 x LLN nebo >1,1 x ULN) Metabolické – glukóza o více než 10 % mimo normální referenční rozsah (<0,9 x LLN nebo >1,1 x ULN) a celkový cholesterol > 240 mg/dl Sval - kreatinfosfokináza > 2,0 x ULN Hematologie - hemoglobin, bílé krvinky, neutrofily nebo krevní destičky více než 10 % mimo normální referenční rozmezí (<0,9 x LLN nebo >1,1 x ULN) Prostatický specifický antigen >2,5 nanogramu/ml

• Pozitivní test na protilátky proti lidskému imunoviru
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, bylinných a potravinových doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace a v průběhu studie, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 3 měsíce (12 týdnů), 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnocený produkt (podle toho, co je delší).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56denního období.
• Neschopnost zdržet se konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv 7 dní před první dávkou studovaného léku