Pembrolizumab v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem Merkelových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít biopsií prokázaný metastatický MCC nebo lokoregionální MCC, který se recidivoval po standardní lokoregionální terapii s chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 hodnocených pomocí počítačové tomografie (CT), nebo u kožních lézí, které nelze pomocí CT skenu změřit, lze měření provést posuvným měřítkem nebo flexibilním pravítkem

  • Poznámka: stadium IV bez známek onemocnění (NED) je tímto kritériem vyloučeno
• Mít výkonnostní stav =< 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Leukocyty >= 2 000/mcL (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl NEBO >= 5,6 mmol/l (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN NEBO =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami (laboratoře by měly být provedené do 14 dnů od zahájení léčby)

• Sérový kreatinin =< 2,5 x ULN NEBO naměřeno nebo vypočteno* clearance kreatininu (CrCl) (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 2,5 x institucionální ULN

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci institucionálních limitů (tj.: normální); pokud je TSH vyšší nebo nižší než limity stanovené ústavem, pacienti se mohou zúčastnit, pokud je jejich T4 v normálních limitech (WNL); pacienti mohou být na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy; v případě potřeby jsou povoleny úpravy dávky (laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby)

• Pacienti musí poskytnout tkáň z archivního vzorku nádoru nebo nově získané biopsie jádra, děrování nebo excizní biopsie nádorové léze, pokud je to považováno za relativně bezpečné a technicky proveditelné

  • Poznámka: Upřednostňuje se nově získaná biopsie

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Poznámka: ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím 2 metod antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity počínaje screeningovou návštěvou a po dobu účasti ve studii až do 120 dnů po poslední dávce MK- 3475 administrativa; pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s použitím 2 adekvátních metod antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po podání poslední dávky MK-3475
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacient měl předchozí systémovou léčbu MCC

  • Poznámka: předchozí systémová cytotoxická chemoterapie bude povolena, pokud byla podávána v adjuvantním prostředí (v té době nebyl klinicky detekovatelný MCC) a léčba byla ukončena více než 6 měsíců před zahájením studijní léčby

• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumajícího systémového agens k léčbě MCC; nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby

  • POZNÁMKA: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací po zákroku.
  • Toxicita z chirurgického zákroku nebo souvisejících intervencí, která se nezlepšila na =< stupeň 1, je povolena, pokud splňuje požadavky na zařazení pro laboratorní parametry
• Pacienti s lokoregionálním onemocněním, kteří nedostali vhodnou standardní lokoregionální terapii s chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií
• Pacient podstoupil radiační terapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby
• Toxicita z předchozí radiační terapie NEUPRAVILA na stupeň 1 nebo nižší
• Pacient má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Pacient měl dříve monoklonální protilátku pro léčbu MCC
• Pacient měl předchozí monoklonální protilátku pro indikaci nenádorové terapie během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku agens podávaných více než 4 týdny dříve
• Pacient má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií

• Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu

  • Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Pacient má v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni; použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním zkoušejícím protokolu (PI) a Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni
• Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky

• Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii

  • POZNÁMKA: těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475
  • Muži a netěhotné a nekojící ženy mohou být zapsáni, pokud jsou ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo se považuje za vysoce nepravděpodobné, že by otěhotněli; vysoce nepravděpodobné otěhotnění je definováno jako (1) chirurgicky sterilizované nebo (2) postmenopauzální (za postmenopauzální bude považována žena, které je >= 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok), nebo (3) ne heterosexuálně aktivní po dobu trvání studie; 2 metody antikoncepce mohou být bariérová metoda nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k prevenci těhotenství; subjekty by měly začít používat antikoncepci od screeningové návštěvy po celou dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie
  • Za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: diafragma, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid; vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel)
  • Pacientky by měly být informovány o tom, že užívání studovaného léku může zahrnovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě), pokud by během studie došlo k těhotenství; aby se mohly zúčastnit studie, musí dodržovat požadavek antikoncepce (popsaný výše) po dobu trvání studie a během období sledování popsaného výše; pokud existuje nějaká otázka, že subjekt nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměl by být zařazen do studie
  • Těhotenství: pokud pacientka během léčby MK-3475 nedopatřením otěhotní, bude okamžitě vyřazena ze studie; místo bude pacientku kontaktovat alespoň jednou měsíčně a bude dokumentovat její stav, dokud nebude těhotenství dokončeno nebo ukončeno; výsledek těhotenství bude oznámen neprodleně a do 24 hodin, pokud je výsledkem závažný nepříznivý zážitek (např. smrt, potrat, vrozená anomálie nebo jiná invalidizující nebo život ohrožující komplikace matky nebo novorozence); zkoušející vyvine veškeré úsilí, aby získal povolení sledovat výsledek těhotenství a hlásit stav plodu nebo novorozence; pokud mužský pacient oplodní svou partnerku, musí být okamžitě informován personál na místě studie a těhotenství nahlášeno a sledováno
  • Subjekty, které kojí, nejsou způsobilé k zápisu
• Pacient je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

Poznámka: Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

• Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
• Musí mít počet shluků diferenciace (CD)4 větší než 250 buněk/mcL

• Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce

  • Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Poznámka: Pozitivní sérologie hepatitidy B svědčící o předchozí imunizaci (tj. povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAb]-pozitivní a jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb]-negativní) nebo plně vyřešená akutní infekce hepatitidy B nejsou vylučovacím kritériem

  • Má aktivní neinfekční pneumonitidu >= stupeň 2; nebo anamnéza neinfekční pneumonitidy 3. stupně během posledních 12 měsíců; nebo jakákoliv anamnéza neinfekční pneumonitidy 4. stupně
  • Jiné plicní onemocnění v anamnéze, jako je emfyzém nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), (objem vydechnutého vzduchu za 1 sekundu [FEV1] < 60 % předpokládané výšky a věku); U pacientů s prodlouženou kuřáckou anamnézou nebo příznaky respirační dysfunkce jsou vyžadovány plicní funkční testy (PFT).
  • Kardiovaskulární onemocnění, které splňuje jednu z následujících podmínek: městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), aktivní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců)
  • Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace, pokud je transplantovaná tkáň stále na svém místě
  • Pacient měl živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii; příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, sezónní chřipka, chřipka H1N1, vzteklina, bacily de Calmette et Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu