Pembrolizumab előrehaladott Merkel sejtrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek biopsziával igazolt metasztatikus MCC-vel vagy lokoregionális MCC-vel kell rendelkezniük, amely normál lokoregionális terápia után műtéttel és/vagy sugárterápiával kiújult.

• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok (RECIST) 1.1 válaszértékelési kritériumai szerint, amelyet számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal értékelnek, vagy a CT-vizsgálattal nem mérhető bőrelváltozások esetén a méréseket tolómérővel vagy rugalmas vonalzóval lehet elvégezni.

  • Megjegyzés: a IV. stádium nem zárja ki a betegségre utaló jeleket (NED) ez a kritérium
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján =< 1 legyen a teljesítménye
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 2000/mcL (a laborvizsgálatot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a laborvizsgálatokat a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a laborvizsgálatokat a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)
• Hemoglobin >= 9 g/dL VAGY >= 5,6 mmol/L (a laborvizsgálatot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül el kell végezni)
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x a normál felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x a normálérték felső határa (a laborvizsgálatot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek VAGY =<5-szerese az ULN-nek májmetasztázisos betegeknél a kezelés megkezdését követő 14 napon belül)

• Szérum kreatinin =< 2,5 x ULN VAGY mért vagy számított* kreatinin-clearance (CrCl) (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc kreatininszinttel rendelkező alanyoknál > 2,5 x intézményi ULN

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani (a laborvizsgálatot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)
• pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi határokon belül (azaz: normál); ha a TSH nagyobb vagy kisebb, mint az intézményi határértékek, a betegek részt vehetnek, ha T4-jük a normál határokon (WNL) belül van; a betegek stabil dózisú pajzsmirigy-pótló gyógyszert kaphatnak; szükség esetén az adag módosítása megengedett (a laborvizsgálatot a kezelés megkezdését követő 14 napon belül kell elvégezni)

• A betegeknek archivált daganatmintából vagy újonnan nyert core-ból, lyukasztásos vagy kimetszéses biopsziából kell szövetet szolgáltatniuk a daganatos elváltozásról, ha azt viszonylag biztonságosnak és műszakilag megvalósíthatónak ítélik.

  • Megjegyzés: az újonnan vett biopszia előnyösebb

• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

  • Megjegyzés: a fogamzóképes korú nőknek bele kell állapodniuk abba, hogy két fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a szűrővizsgálattól kezdődően és a vizsgálatban való részvétel idejére az utolsó MK-adagot követő 120 napig. 3475 ügyintézés; fogamzóképes korú betegek azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy 2 megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrővizsgálattól kezdve, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és az MK-3475 utolsó adagját követő 120 napig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A beteg korábban szisztémás terápiában részesült MCC miatt

  • Megjegyzés: a korábbi szisztémás citotoxikus kemoterápia megengedett, ha azt adjuváns környezetben adták (akkor nem volt klinikailag kimutatható MCC), és a kezelést több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték.

• A beteg jelenleg egy MCC kezelésére szolgáló szisztémás vizsgálati szerrel kapcsolatos vizsgálatban vesz részt vagy vett részt; vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül

  • MEGJEGYZÉS: ha a beteg nagy műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
  • A műtétből vagy a kapcsolódó beavatkozásokból származó toxicitás, amely nem állt helyre =< 1-es fokozatra, megengedett, ha megfelel a laboratóriumi paraméterekre vonatkozó követelményeknek
• Olyan lokoregionális betegségben szenvedő betegek, akik nem részesültek megfelelő standard lokoregionális terápiában műtéttel és/vagy sugárterápiával
• A beteg sugárkezelésben részesült a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül
• A korábbi sugárkezelésből származó toxicitás NEM enyhült 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra
• A betegnél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• A páciens korábban monoklonális antitesttel rendelkezett MCC kezelésére
• A betegnek már volt monoklonális antitestje nem rákterápiás indikációra az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a nemkívánatos eseményekből (AE) a több mint 4 héten belül alkalmazott szerek miatt. 4 héttel korábban
• A betegnek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át

• A betegnek ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van

  • A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálat szerint a progresszióra nincs bizonyíték, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig
• A páciens kórtörténetében allergiás reakciók fordultak elő, amelyek az MK-3475-höz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók
• a betegnek az elmúlt 3 hónapban szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegsége van, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel; a vitiligóban vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek kivételt képeznének e szabály alól; nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükségük; a kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a protokoll fő vizsgálójával (PI) és a Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) konzultációt követően engedélyezhető; nem zárják ki a vizsgálatból a pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegeket, akik stabil hormonpótlással vagy Sjogren-szindrómában szenvednek.
• A páciens anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a páciens érdekeit a vizsgálatban. , a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• A betegnek ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai vannak, amelyek megzavarhatják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• A beteg kontrollálatlan interkurrens betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, intersticiális tüdőbetegséget, nem fertőző tüdőgyulladást, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést. követelményeknek

• A beteg terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen vagy gyermeket szüljön, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal az utolsó adag kísérleti kezelés után 120 napig

  • MEGJEGYZÉS: a terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MK-3475-tel kezelik
  • Férfiakat és nem terhes, nem szoptató nőket is be lehet vonni, ha hajlandóak 2 fogamzásgátlási módszert alkalmazni, vagy ha nagy valószínűséggel nem fogannak; a fogantatás nagy valószínűséggel a következőképpen definiálható: (1) műtétileg sterilizált, vagy (2) posztmenopauzás (olyan nő, aki 45 évesnél idősebb, és 1 évnél hosszabb ideig nem menstruált, posztmenopauzásnak minősül), vagy (3) nem heteroszexuálisan aktív a vizsgálat időtartama alatt; a 2 fogamzásgátlási módszer lehet barrier módszer vagy barrier módszer plusz hormonális módszer a terhesség megelőzésére; az alanyoknak a szűrővizsgálattól kezdődően fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati időszak alatt, egészen a vizsgálati terápia utolsó adagja után 120 napig
  • A következők tekinthetők megfelelő gátlási fogamzásgátlási módszereknek: rekeszizom, óvszer (a partner által), réz intrauterin eszköz, szivacs vagy spermicid; a megfelelő hormonális fogamzásgátlók közé tartozik minden olyan bejegyzett és forgalomba hozott fogamzásgátló szer, amely ösztrogént és/vagy progesztációs szert tartalmaz (beleértve az orális, szubkután, intrauterin vagy intramuszkuláris szereket is)
  • A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vizsgálati gyógyszer szedése ismeretlen kockázattal járhat a magzatra (megszületendő babára) nézve, ha a vizsgálat során teherbe esne; a vizsgálatban való részvételhez be kell tartaniuk a (fent leírt) fogamzásgátlási követelményt a vizsgálat időtartama alatt és a fent leírt követési időszak alatt; ha bármilyen kérdés merül fel azzal kapcsolatban, hogy egy vizsgálati alany nem fog megbízhatóan megfelelni a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeknek, az alany nem vehet részt a vizsgálatban
  • Terhesség: ha a beteg véletlenül teherbe esik az MK-3475-ös kezelés alatt, a beteget azonnal ki kell vonni a vizsgálatból; a helyszín legalább havonta felveszi a kapcsolatot a beteggel, és dokumentálja a beteg állapotát a terhesség befejezéséig vagy megszakításáig; a terhesség kimenetelét haladéktalanul és 24 órán belül jelenteni kell, ha az eredmény súlyos nemkívánatos élmény (pl. halál, abortusz, veleszületett rendellenesség vagy más rokkantságot okozó vagy életveszélyes szövődmény az anya vagy újszülött számára); a vizsgálatot végző személy mindent megtesz annak érdekében, hogy engedélyt kapjon a terhesség kimenetelének nyomon követésére és a magzat vagy az újszülött állapotának jelentésére; ha egy férfi páciens teherbe ejti női partnerét, a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetet haladéktalanul értesíteni kell, a terhességet pedig jelenteni kell és követni kell.
  • Azok a személyek, akik szoptatnak, nem vehetnek részt
• A beteg humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív

Megjegyzés: a humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek is részt vehetnek, ha megfelelnek a következő jogosultsági követelményeknek:

• Stabilnak kell lenniük az antiretrovirális kezelés során, és egészségesnek kell lenniük HIV-szempontból
• 250 sejt/mcL-nél nagyobb differenciálódási cluster (CD)4 számmal kell rendelkezniük

• Nem kaphatnak profilaktikus kezelést opportunista fertőzés miatt

  • A beteg ismert aktív hepatitis B-je (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)

• Megjegyzés: a korábbi immunizálásra utaló pozitív hepatitis B szerológia (azaz hepatitis B felszíni antitest [HBsAb] pozitív és hepatitis B mag antitest [HBcAb] negatív) vagy teljesen megoldódott akut hepatitis B fertőzés nem kizáró feltétel.

  • Aktív, nem fertőző tüdőgyulladása van >= 2. fokozatú; vagy 3. fokozatú nem fertőző tüdőgyulladás a kórtörténetében az elmúlt 12 hónapban; vagy bármely anamnézisében 4. fokozatú nem fertőző tüdőgyulladás szerepel
  • Egyéb tüdőbetegség, például emfizéma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) anamnézisében (1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat [FEV1] < 60%-a a magasságra és életkorra előre jelzett értéknek); tüdőfunkciós tesztek (PFT) szükségesek olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében elhúzódó dohányzás vagy légzési elégtelenség tünetei vannak.
  • Szív- és érrendszeri betegség, amely megfelel a következők valamelyikének: pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), aktív angina pectoris vagy közelmúltbeli szívinfarktus (az elmúlt 6 hónapban)
  • Korábbi szerv-allograft vagy allogén transzplantáció, ha az átültetett szövet még a helyén van
  • a páciens élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagja előtt 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétele alatt; az élő vakcinák közé tartoznak többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, szezonális influenza, H1N1 influenza, veszettség, bacille de Calmette et Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina