Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem z komórek Merkla

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone biopsją MCC z przerzutami lub MCC lokoregionalne, które nawróciło po standardowej terapii lokoregionalnej z chirurgią i/lub radioterapią

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 ocenianą za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub w przypadku zmian skórnych, których nie można zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej, pomiary można wykonać za pomocą suwmiarki lub elastycznej linijki

  • Uwaga: to kryterium wyklucza stadium IV bez objawów choroby (NED).
• Mieć stan sprawności =< 1 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Leukocyty >= 2000/mcL (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dL LUB >= 5,6 mmol/L (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w placówce LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (laboratoria powinny być wykonane w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,5 x GGN LUB zmierzony lub obliczony* klirens kreatyniny (CrCl) (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 2,5 x ULN instytucji

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w granicach instytucjonalnych (tj.: norma); jeśli TSH jest większe lub mniejsze niż limity instytucjonalne, pacjenci mogą uczestniczyć, jeśli ich T4 mieści się w granicach normy (WNL); pacjenci mogą przyjmować stałą dawkę leku zastępczego na tarczycę; w razie potrzeby dopuszcza się dostosowanie dawki (badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Pacjenci muszą dostarczyć tkankę z archiwalnej próbki guza lub nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej, punktowej lub wycinającej zmiany nowotworowej, jeśli zostanie to uznane za stosunkowo bezpieczne i technicznie wykonalne

  • Uwaga: preferowana jest świeżo pobrana biopsja

• pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

  • Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej począwszy od wizyty przesiewowej i przez czas udziału w badaniu, przez 120 dni po ostatniej dawce MK- 3475 administracja; pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały od > 1 roku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 odpowiednich metod antykoncepcji, począwszy od wizyty przesiewowej, przez czas udziału w badaniu i przez 120 dni po podaniu ostatniej dawki MK-3475
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent był wcześniej leczony systemowo z powodu MCC

  • Uwaga: wcześniejsza systemowa chemioterapia cytotoksyczna będzie dozwolona, ​​jeśli została podana w ramach leczenia uzupełniającego (brak wykrywalnego klinicznie MCC w tym czasie) i leczenie zostało zakończone ponad 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu eksperymentalnego środka ogólnoustrojowego do leczenia MCC; lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku

  • UWAGA: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem terapii musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją
  • Toksyczność spowodowana zabiegiem chirurgicznym lub związanymi z nią interwencjami, która nie powróciła do stopnia =< 1., jest dopuszczalna, jeśli spełnia wymogi włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych
• Pacjenci z chorobą lokoregionalną, którzy nie otrzymali odpowiedniej standardowej terapii lokoregionalnej obejmującej operację i/lub radioterapię
• Pacjent został poddany radioterapii w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Toksyczność spowodowana wcześniejszą radioterapią NIE zmniejszyła się do stopnia 1 lub niższego
• Pacjent ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Pacjent otrzymał wcześniej przeciwciało monoklonalne do leczenia MCC
• Pacjent otrzymał wcześniej przeciwciało monoklonalne we wskazaniu do terapii nienowotworowej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. 4 tygodnie wcześniej
• Pacjent ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii

• U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

  • Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• Pacjent ma historię reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475
• u pacjenta występuje czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana historia klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; wyjątek od tej reguły stanowią pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą; pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania; stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem protokołu (PI) i Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); pacjenci ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni z badania
• Pacjent ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie
• Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania
• Pacjent ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, śródmiąższową chorobę płuc, niezakaźne zapalenie płuc, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, arytmię serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania

• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku

  • UWAGA: kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475
  • Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży i niekarmiące piersią mogą zostać zapisani, jeśli chcą stosować 2 metody antykoncepcji lub istnieje małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę; z dużym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę jest definiowana jako (1) wysterylizowana chirurgicznie lub (2) po menopauzie (kobieta, która ma >= 45 lat i nie miesiączkuje dłużej niż 1 rok, zostanie uznana za pomenopauzalną), lub (3) nie aktywni heteroseksualnie przez cały czas trwania badania; 2 metody kontroli urodzeń mogą być metodą barierową lub metodą barierową plus metodą hormonalną zapobiegającą ciąży; osoby powinny rozpocząć stosowanie antykoncepcji od wizyty przesiewowej przez cały okres badania do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii
  • Za odpowiednie barierowe metody antykoncepcji uważa się: diafragmę, prezerwatywę (przez partnera), miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną, gąbkę lub środek plemnikobójczy; odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne obejmują każdy zarejestrowany i wprowadzony do obrotu środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i/lub środek progestagenny (w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe)
  • Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie badanego leku może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli ciąża zajdzie w trakcie badania; aby wziąć udział w badaniu, muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji (opisanego powyżej) w czasie trwania badania oraz w okresie obserwacji opisanym powyżej; jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjentka nie będzie rzetelnie spełniać wymagań dotyczących antykoncepcji, taka osoba nie powinna być włączona do badania
  • Ciąża: jeśli pacjentka nieumyślnie zajdzie w ciążę podczas leczenia MK-3475, pacjentka zostanie natychmiast usunięta z badania; ośrodek będzie kontaktował się z pacjentką co najmniej raz w miesiącu i dokumentował stan pacjentki do czasu zakończenia lub przerwania ciąży; wynik ciąży zostanie zgłoszony niezwłocznie iw ciągu 24 godzin, jeśli wynikiem jest poważne zdarzenie niepożądane (np. śmierć, aborcja, wada wrodzona lub inne upośledzenie lub zagrażające życiu powikłanie matki lub noworodka); badacz dołoży wszelkich starań, aby uzyskać zgodę na śledzenie przebiegu ciąży i informowanie o stanie płodu lub noworodka; jeśli pacjent płci męskiej zapłodni swoją partnerkę, należy natychmiast poinformować o tym personel ośrodka badawczego, a ciążę zgłosić i obserwować
  • Osoby karmiące piersią nie kwalifikują się do rejestracji
• Pacjent jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

Uwaga: pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

• Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
• Muszą mieć liczbę klastrów różnicowania (CD)4 większą niż 250 komórek/ml

• Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego

  • U pacjenta stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

• Uwaga: pozytywny wynik badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wskazujący na uprzednią immunizację (tj. przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAb]-dodatnie i przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb]-ujemne) lub w pełni wyleczona ostra infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B nie jest kryterium wykluczenia

  • Ma aktywne niezakaźne zapalenie płuc >= stopień 2; lub historia niezakaźnego zapalenia płuc stopnia 3 w ciągu ostatnich 12 miesięcy; lub jakąkolwiek historię niezakaźnego zapalenia płuc stopnia 4
  • Historia innych chorób płuc, takich jak rozedma płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] < 60% wartości należnej dla wzrostu i wieku); testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u pacjentów z długotrwałą historią palenia lub objawami dysfunkcji układu oddechowego
  • Choroba sercowo-naczyniowa, która spełnia jedno z poniższych kryteriów: zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), aktywna dusznica bolesna lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
  • Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub przeszczep allogeniczny, jeśli przeszczepiona tkanka jest nadal na miejscu
  • Pacjent otrzymał żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, grypę sezonową, grypę H1N1, wściekliznę, Bacille de Calmette et Guérin (BCG) i dur brzuszny