Studie tkáňového odběru pembrolizumabu (MK-3475) u pacientů s resekovatelným pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí mít klinické stadium III nebo resekabilní stadium IV MEL. Subjekt nemusí mít diagnózu uveálního nebo slizničního melanomu.
2. Musí se očekávat, že subjekt bude mít dostatečné množství nádorové zátěže, aby bylo možné získat 2–4 vzorky jádrové biopsie předoperačního výzkumu (jehla 14) nebo ekvivalentní množství tkáně (4–6 mm punčová biopsie). tkáně potřebné pro diagnostické účely.
3. Musí se očekávat, že subjekt bude mít po odběru předoperační výzkumné nádorové tkáně dostatečné množství reziduálního nádoru, takže jeho odběr nádoru při operativním výzkumu také poskytne alespoň 4–6 vzorků biopsie z výzkumného jádra nebo ekvivalentní množství tkáně
4. Subjekt musí být ochoten podstoupit dva párové postupy biopsie nádorové tkáně, aby získal vzorky pro analýzu biomarkerů. Získaná tkáň nesmí být předem ozářena.
5. Buď subjekt, nebo jeho zákonný zástupce musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou.
6. Subjekt musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
7. Subjekt musí mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG.

8. Subjekt musí prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře musí být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

   Tabulka 1 Adekvátní orgánové funkce Laboratorní hodnoty Systém Laboratorní hodnota Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC)

   • 1500/mcl krevních destiček
   • 100 000/mcL hemoglobinu

   • 9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l kreatininu v ledvinovém séru NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)

     ≤1,5 X horní hranice normálu (ULN) NEBO

   • 50 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN UPCC# 01615: Studie odběru tkáně Pembrolizumabu u pokročilého melanomu Datum verze: 30. 12. 2014 Page 10 Celkový bilirubin v jaterním séru

     • 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT)
     • 2,5 X ULN NEBO
     • 5X ULN pro subjekty s jaterními metastázami Mezinárodní normalizovaný poměr koagulace (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)
     • 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
     • 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
10. Subjekt musí být ochoten používat protokolem definovanou metodu(y) antikoncepce:

Subjekty ve fertilním věku musí být během studie ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního pohlavního styku po dobu dvou týdnů před podáním první dávky studovaného léčiva až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ty ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studovaného léčiva během studie až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Mezi přijatelné formy antikoncepce patří kondomy, diafragmy, cervikální čepice, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilita (podvázání vejcovodů nebo partner, který podstoupil vazektomii) nebo perorální antikoncepce, NEBO subjekt musí souhlasit s úplným zdržením se heterosexuální styk. Abstinence pouze v určitých obdobích cyklu, jako jsou dny ovulace, po ovulaci a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má neresekovatelné onemocnění; tj. podle názoru chirurgického onkologa nelze všechny melanomy subjektu zcela odstranit s jasným okrajem.
2. Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
3. Subjekt má známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho složku.
4. Subjekt má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před zařazením.
5. Subjekt měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.
6. Subjekt byl v minulosti léčen látkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickými T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) (včetně ipilimumabu ), interferon, vysoká dávka IL-1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
7. Subjekt měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami, 2 týdny před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria
8. U subjektu, který podstoupil velký chirurgický zákrok, se subjekt musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením studijní terapie.
9. Subjekt měl radiační terapii nádoru vybraného pro výzkumný sběr nebo měl radiační terapii na jakémkoli místě během 4 týdnů před 1. dnem studie.
10. Subjekt dostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (včetně G-CSF, GM-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před 1. dnem studie.
11. Subjekt má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

12. Subjekt má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

    Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné důkazy nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.

13. Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo dokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva.

    Poznámka: Jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií jsou výjimkou z tohoto pravidla. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.

14. Subjekt má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
15. Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, včetně aktivní tuberkulózy
16. Subjekt má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Subjekt má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dítěte během plánované doby trvání účasti ve studii (od 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, během účasti na studii a do 120 dnů po poslední dávce studie léčba).
19. Subjekt má závažné kardiovaskulární onemocnění, tj. arytmie, vyžadující chronickou léčbu, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV) nebo symptomatickou ischemickou chorobu srdeční.
20. Subjekt má jaterní dekompenzaci (Child-Pugh skóre >6 [třída B a C]).
21. Subjekt má nekontrolovanou dysfunkci štítné žlázy
22. Subjekt má nekontrolovaný diabetes mellitus
23. Subjekt má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky), jak bylo zjištěno na základě lékařské dokumentace.
24. Subjekt má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]), jak bylo stanoveno přezkoumáním lékařských záznamů.
25. Subjekt dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.