Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere MCC metastatico comprovato da biopsia o MCC locoregionale che si è ripresentato dopo terapia locoregionale standard con chirurgia e/o radioterapia

• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 valutati mediante tomografia computerizzata (TC) o per lesioni cutanee non misurabili mediante scansione TC, le misurazioni possono essere eseguite con un calibro o un righello flessibile

  • Nota: lo stadio IV nessuna evidenza di malattia (NED) è escluso da questo criterio
• Avere un performance status di =<1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Leucociti >= 2.000/mcL (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL O >= 5,6 mmol/L (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta = < ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale O = < 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche (i laboratori dovrebbero essere eseguita entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

• Creatinina sierica =< 2,5 x ULN OPPURE misurata o calcolata* clearance della creatinina (CrCl) (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 2,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale (i laboratori devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i limiti istituzionali (es: normale); se il TSH è maggiore o minore dei limiti istituzionali, i pazienti possono partecipare se il loro T4 rientra nei limiti normali (WNL); i pazienti possono assumere una dose stabile di farmaci tiroidei sostitutivi; sono consentiti aggiustamenti della dose se necessario (gli esami di laboratorio devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)

• I pazienti devono fornire tessuto da un campione tumorale archiviato o da un nucleo appena ottenuto, punch o biopsia escissionale di una lesione tumorale se ritenuto relativamente sicuro e tecnicamente fattibile

  • Nota: è preferibile una biopsia appena ottenuta

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Nota: le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite, o essere chirurgicamente sterili, o astenersi dall'attività eterosessuale a partire dalla visita di screening e per la durata della partecipazione allo studio, fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di MK- 3475 amministrazione; i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati a partire dalla visita di screening, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione di MK-3475
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha avuto una precedente terapia sistemica per MCC

  • Nota: la precedente chemioterapia citotossica sistemica sarà consentita se è stata somministrata nel contesto adiuvante (nessun MCC clinicamente rilevabile al momento) e il trattamento è stato concluso più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio

• Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sistemico sperimentale per il trattamento del MCC; o sta utilizzando un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento

  • NOTA: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
  • La tossicità da intervento chirurgico o interventi associati che non è guarita a =< grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio
• Pazienti con malattia locoregionale che non hanno ricevuto un'appropriata terapia locoregionale standard con chirurgia e/o radioterapia
• - Il paziente è stato sottoposto a radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• La tossicità da precedente radioterapia NON si è risolta al grado 1 o inferiore
• Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Il paziente ha avuto in precedenza un anticorpo monoclonale per il trattamento del MCC
• Il paziente ha avuto un precedente anticorpo monoclonale per un'indicazione terapeutica non oncologica entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Il paziente ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa

• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa

  • I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Il paziente ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475
• - Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale del protocollo (PI) e il Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); i pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio
• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare , ad avviso del ricercatore curante
• - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
• Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti

• Paziente incinta o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

  • NOTA: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475
  • Gli uomini e le donne non gravide e che non allattano possono essere arruolati se sono disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o sono considerati altamente improbabili per concepire; altamente improbabile concepimento è definito come (1) sterilizzato chirurgicamente, o (2) in postmenopausa (una donna che ha >= 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per più di 1 anno sarà considerata in postmenopausa), o (3) non eterosessuali attivi per la durata dello studio; i 2 metodi contraccettivi possono essere un metodo di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza; i soggetti dovrebbero iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dalla visita di screening per tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
  • Sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida; contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari)
  • I pazienti devono essere informati che l'assunzione del farmaco in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (bambino non ancora nato) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio; per partecipare allo studio, devono rispettare l'obbligo di contraccezione (descritto sopra) per la durata dello studio e durante il periodo di follow-up sopra descritto; se c'è qualche dubbio che un soggetto non soddisfi in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, quel soggetto non dovrebbe essere inserito nello studio
  • Gravidanza: se una paziente rimane inavvertitamente incinta durante il trattamento con MK-3475, la paziente verrà immediatamente rimossa dallo studio; il sito contatterà la paziente almeno mensilmente e documenterà lo stato della paziente fino al completamento o all'interruzione della gravidanza; l'esito della gravidanza sarà segnalato senza indugio ed entro 24 ore se l'esito è un'esperienza avversa grave (ad es. morte, aborto, anomalia congenita o altra complicazione invalidante o pericolosa per la vita della madre o del neonato); lo sperimentatore dello studio farà ogni sforzo per ottenere il permesso di seguire l'esito della gravidanza e riferire le condizioni del feto o del neonato; se un paziente di sesso maschile mette incinta la sua compagna, il personale dello studio presso il sito deve essere informato immediatamente e la gravidanza deve essere segnalata e seguita
  • I soggetti che allattano al seno non sono idonei per l'arruolamento
• Il paziente è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Nota: i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

• Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
• Devono avere una conta di cluster di differenziazione (CD)4 superiore a 250 cellule/mcL

• Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica

  • Il paziente ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• Nota: una sierologia positiva per l'epatite B indicativa di una precedente immunizzazione (cioè anticorpo di superficie dell'epatite B [HBsAb]-positivo e anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb]-negativo) o un'infezione acuta da epatite B completamente risolta non è un criterio di esclusione

  • Ha una polmonite attiva non infettiva >= grado 2; o storia di polmonite non infettiva di grado 3 negli ultimi 12 mesi; o qualsiasi storia di polmonite non infettiva di grado 4
  • Storia di altre malattie polmonari come enfisema o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] <60% del previsto per altezza ed età); i test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti nei pazienti con storia prolungata di fumo o sintomi di disfunzione respiratoria
  • Malattia cardiovascolare che soddisfa uno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris attiva o infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi)
  • Pregresso trapianto di organo o trapianto allogenico, se il tessuto trapiantato è ancora in sede
  • Il paziente ha ricevuto vaccini vivi nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza stagionale, influenza H1N1, rabbia, bacille de Calmette et Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo