Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzellkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein durch Biopsie nachgewiesenes metastasiertes MCC oder ein lokoregionäres MCC haben, das nach einer lokoregionären Standardtherapie mit Operation und/oder Strahlentherapie erneut aufgetreten ist

• Bei Patienten muss eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 vorliegen, die mittels Computertomographie (CT) beurteilt wird. Bei Hautläsionen, die mittels CT-Scan nicht messbar sind, können Messungen mit einem Messschieber oder einem flexiblen Lineal durchgeführt werden

  • Hinweis: Stadium IV ohne Anzeichen einer Erkrankung (NED) wird durch dieses Kriterium ausgeschlossen
• Sie haben einen Leistungsstatus von =< 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leukozyten >= 2.000/mcL (Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)
• Blutplättchen >= 100.000/mcL (Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)
• Hämoglobin >= 9 g/dl ODER >= 5,6 mmol/l (Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (Laboruntersuchungen sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle ULN ODER =< 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (Labore sollten vorhanden sein). innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)

• Serumkreatinin =< 2,5 x ULN ODER gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance (CrCl) (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Personen mit Kreatininwerten > 2,5 x institutionelle ULN

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden (Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden).
• Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) innerhalb institutioneller Grenzen (d. h.: normal); Wenn TSH über oder unter den institutionellen Grenzwerten liegt, können Patienten teilnehmen, wenn ihr T4 innerhalb der normalen Grenzen (WNL) liegt; Patienten erhalten möglicherweise eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzmedikaments. Dosisanpassungen sind bei Bedarf zulässig (Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden)

• Patienten müssen Gewebe aus einer archivierten Tumorprobe oder einer neu gewonnenen Kern-, Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitstellen, sofern dies als relativ sicher und technisch machbar erachtet wird

  • Hinweis: Eine neu gewonnene Biopsie ist vorzuziehen

• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

  • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen oder chirurgisch steril sein oder auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten, beginnend mit dem Screening-Besuch und für die Dauer der Studienteilnahme bis 120 Tage nach der letzten MK-Dosis. 3475 Verwaltung; Bei Patienten im gebärfähigen Alter handelt es sich um Patienten, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich bereit erklären, zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 120 Tage nach der letzten Dosis von MK-3475
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hatte zuvor eine systemische Therapie gegen MCC erhalten

  • Hinweis: Eine vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie ist zulässig, wenn sie im adjuvanten Setting verabreicht wurde (zu diesem Zeitpunkt kein klinisch nachweisbares MCC) und die Behandlung mehr als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde

• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie zu einem systemischen Prüfpräparat zur Behandlung von MCC teil oder hat daran teilgenommen. oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät verwendet

  • HINWEIS: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
  • Toxizität durch chirurgische Eingriffe oder damit verbundene Eingriffe, die sich nicht auf =< Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussvoraussetzungen für Laborparameter erfüllt
• Patienten mit lokoregionären Erkrankungen, die keine geeignete lokoregionäre Standardtherapie mit Operation und/oder Strahlentherapie erhalten haben
• Der Patient erhielt innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie
• Die Toxizität einer früheren Strahlentherapie ist NICHT auf Grad 1 oder weniger abgeklungen
• Bei dem Patienten wurde eine Immunschwäche diagnostiziert oder er erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie
• Der Patient hatte zuvor einen monoklonalen Antikörper zur Behandlung von MCC
• Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Antikörper für eine Nicht-Krebs-Therapieindikation erhalten oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) erholt (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn), die durch mehr als verabreichte Wirkstoffe verursacht wurden 4 Wochen früher
• Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde

• Bei dem Patienten sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt

  • Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung keine Steroide einnehmen
• Der Patient hat in der Vergangenheit allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie MK-3475 zurückzuführen sind
• Der Patient hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert; Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Protokollleiter (PI) und dem Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) genehmigt werden; Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose oder einem Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt , nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Dem Patienten sind psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch bekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Pneumonitis, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen

• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen

  • HINWEIS: Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-3475 behandelt wird
  • Männer und nicht schwangere, nicht stillende Frauen können aufgenommen werden, wenn sie bereit sind, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, oder wenn davon ausgegangen wird, dass eine Empfängnis höchst unwahrscheinlich ist; Es ist sehr unwahrscheinlich, dass eine Frau schwanger wird, wenn sie (1) chirurgisch sterilisiert ist oder (2) postmenopausal ist (eine Frau, die >= 45 Jahre alt ist und seit mehr als einem Jahr keine Menstruation hatte, gilt als postmenopausal) oder (3) nicht für die Dauer der Studie heterosexuell aktiv; Die beiden Verhütungsmethoden können eine Barrieremethode oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Verhinderung einer Schwangerschaft sein. Die Probanden sollten ab dem Screening-Besuch während des gesamten Studienzeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie mit der Anwendung der Empfängnisverhütung beginnen
  • Als geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gelten: Zwerchfell, Kondom (vom Partner), Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid; Zu den geeigneten hormonellen Verhütungsmitteln gehören alle registrierten und vermarkteten Verhütungsmittel, die ein Östrogen und/oder ein Gestagen enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).
  • Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme der Studienmedikation unbekannte Risiken für den Fötus (das ungeborene Kind) mit sich bringen kann, wenn es während der Studie zu einer Schwangerschaft kommt. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sie sich für die Dauer der Studie und während der oben beschriebenen Nachbeobachtungszeit an die Verhütungspflicht (oben beschrieben) halten. Wenn Zweifel bestehen, dass ein Proband die Anforderungen zur Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen wird, sollte dieser Proband nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Schwangerschaft: Wenn eine Patientin während der Behandlung mit MK-3475 versehentlich schwanger wird, wird die Patientin sofort aus der Studie ausgeschlossen; Die Einrichtung wird die Patientin mindestens einmal im Monat kontaktieren und den Status der Patientin dokumentieren, bis die Schwangerschaft abgeschlossen oder abgebrochen ist. Der Ausgang der Schwangerschaft wird unverzüglich und innerhalb von 24 Stunden gemeldet, wenn es sich dabei um eine schwerwiegende unerwünschte Erfahrung handelt (z. B. Tod, Abtreibung, angeborene Anomalie oder andere behindernde oder lebensbedrohliche Komplikationen für die Mutter oder das Neugeborene); Der Studienleiter wird alle Anstrengungen unternehmen, um die Erlaubnis zu erhalten, den Ausgang der Schwangerschaft zu verfolgen und über den Zustand des Fötus oder Neugeborenen zu berichten. Wenn ein männlicher Patient seine Partnerin schwängert, muss das Studienpersonal vor Ort unverzüglich informiert und die Schwangerschaft gemeldet und überwacht werden
  • Stillende Personen sind von der Einschreibung ausgeschlossen
• Der Patient ist positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).

Hinweis: Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, WENN sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

• Sie müssen ihre antiretrovirale Therapie stabil anwenden und aus HIV-Sicht gesund sein
• Sie müssen eine Cluster-of-Differenzierungszahl (CD4) von mehr als 250 Zellen/mcL aufweisen

• Sie dürfen keine prophylaktische Therapie wegen einer opportunistischen Infektion erhalten

  • Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] nachgewiesen)

• Hinweis: Eine positive Hepatitis-B-Serologie, die auf eine frühere Impfung hinweist (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAb] positiv und Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]-negativ) oder eine vollständig abgeheilte akute Hepatitis-B-Infektion ist kein Ausschlusskriterium

  • Hat eine aktive nichtinfektiöse Pneumonitis >= Grad 2; oder Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis Grad 3 innerhalb der letzten 12 Monate; oder eine Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis Grad 4
  • Vorgeschichte anderer Lungenerkrankungen wie Emphysem oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1] < 60 % des für Größe und Alter vorhergesagten Werts); Lungenfunktionstests (PFTs) sind bei Patienten mit längerer Rauchergeschichte oder Symptomen einer Atemstörung erforderlich
  • Herz-Kreislauf-Erkrankung, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt: Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), aktive Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate)
  • Vorherige Organtransplantation oder allogene Transplantation, sofern das transplantierte Gewebe noch vorhanden ist
  • Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie Lebendimpfstoffe erhalten; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, saisonale Grippe, H1N1-Grippe, Tollwut, Bacille de Calmette et Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff