Kardiopulmonální účinek inhalačních beta-2-agonistů na dospělé pacienty narozené s defekty komorového septa.

1. Základní informace

   1.1. Zkušební přípravek Ventoline® 0,1 mg/dávka inhalační sprej.

   Léčivou látkou je salbutamol. Salbutamol je selektivní β2-agonista, který navozuje relaxaci hladkého svalstva průdušek. Častými vedlejšími účinky, které se vyskytly u 1–10 % chronických uživatelů Ventoline®, jsou tachykardie, cefalgie a třes. Více informací o produktu najdete na 12. Příloha 1 - Souhrn produktu, který obsahuje dánský životopis o produktu od Dánského úřadu pro zdraví a léčiva.

   1.2 Pozadí Dospělí s vrozenou srdeční vadou představují neustále rostoucí kohortu (1,2) as prevalencí porodů 2,62 na 1000 živě narozených dětí je izolovaný defekt komorového septa (VSD) nejčastější vrozenou srdeční vadou (3,4 ). U těchto pacientů studie krátkodobého a dlouhodobého sledování ukázaly nízkou míru komplikací (5–7) a pacienti s korekcí VSD se předpokládali, že jsou stejně zdraví a fyzicky zdatní jako jejich vrstevníci (8). Nicméně nedávné studie prokázaly významné dlouhodobé abnormality [9-12].

   Ve srovnání s normální populací byla v některých studiích prokázána podobná pracovní zátěž v ergometrovém testu cyklu (13–17), zatímco jiné studie pozorovaly u těchto pacientů s VSD podnormální pracovní kapacitu (18–20). Nejnovější studie prokázala signifikantně nižší kapacitu kardiopulmonálního cvičení (9), nižší frekvenční odezvu síly (10) a abnormální ventilační vzor ve srovnání s kontrolami zdravého věku a pohlaví (11). Zbývá objasnit, jak abnormální plicní funkce souvisí s narušenou srdeční funkcí a omezenou cvičební kapacitou. Žádná z uvedených studií nevysvětlila mechanismus zhoršené cvičební kapacity. Nicméně byla navržena chronotropní inkompetence (9,14,15,19,21) v důsledku postsynaptické β-adrenergní desenzibilizace srdečního autonomního nervového systému po korektivní kardiochirurgické operaci (14,15,19,21). Byla také prokázána dysfunkce vnitřního sinusového uzlu u pacientů s pooperačním vrozeným srdečním onemocněním, která může vysvětlit nižší zátěžovou kapacitu [22,23]. Navíc byla u těchto pacientů prokázána abnormální plicní funkce, která může být způsobena přímým mechanickým omezením dýchání způsobeném sternotomií, kterou pacient podstoupil dříve v životě. Abnormální cvičební ventilace však může mít i nepřímé fyziologické vysvětlení. Předchozí studie zjistila, že plicní funkce byla v mnoha standardních parametrech poněkud snížena, což možná ukazovalo směrem k přímé mechanické restrikci, ale bez jasných výsledků(24). Studie postrádá referenční skupinu zdravých kontrol, místo toho používají standardizované plicní hodnoty. Kromě toho skupinu pacientů tvořily pouze děti, nikoli dospělí, což ztěžuje předpovídání dlouhodobého výsledku u této skupiny pacientů.

   β-adrenoceptory v srdci (β1) a plicích (β2) jsou cíle pro stimulaci sympatického nervového systému způsobující katecholaminy s mimo jiné bronchodilatačními účinky a pozitivně chronotropními, dromotropními a ionotropními účinky v srdci (25). Inhalační β2-agonisté se běžně používají jako bronchodilatancia u pacientů se zvýšeným odporem dýchacích cest [26]. Dlouho se diskutovalo o tom, zda mají ve sportu ergogenní potenciál jak díky účinkům na plíce, tak teoretickému vlivu na srdce. Nyní je dobře popsáno, že výkon při cvičení a maximální příjem kyslíku (VO2-max) nejsou ovlivněny u zdravých dospělých (27–29), a to ani při testování supraterapeutických dávek salbutamolu (27). Tyto studie však byly prováděny především u sportovců a nikoli u běžné populace. U pacientů s chronickým cor pulmonale byl prokázán středně chronotropní účinek infuzí β2-agonistů [30]. Účinek u pacientů s vrozenou srdeční vadou, jako je VSD, není znám. Vzhledem k tomu, že pacienti s VSD mají poškozenou plicní funkci a také dopad na jejich chronotropní a ionotropní funkci, mohou mít prospěch z léčby β2-agonisty.

2. Hypotézy

   A) Pacienti s chirurgicky korigovanou VSD mají v klidu zvýšený odpor dýchacích cest, který je pozitivně ovlivněn inhalačními β2-agonisty.

   B) Pacienti s chirurgicky korigovanou VSD mají zhoršené výsledky spirometrie, což je pozitivně ovlivněno inhalačními β2-agonisty.

   C) Pacienti s chirurgicky korigovanou VSD mají nižší difuzní kapacitu plic ve srovnání s neoperovanými pacienty s VSD a zdravými kontrolami.

   D) β2-agonisté zvyšují maximální minutovou ventilaci při zátěži a tím i kapacitu kardiopulmonální zátěže u chirurgicky korigovaných pacientů s VSD ve srovnání s neoperovanými pacienty s VSD a zdravými kontrolami.

   E) Inhalační β2-agonisté zvyšují maximální tepovou frekvenci při zátěži a tím i kapacitu kardiopulmonální zátěže u pacientů s chirurgicky korigovanou VSD ve srovnání s neoperovanými pacienty s VSD a zdravými kontrolami.

   F) Pacienti s chirurgicky korigovanou VSD mají sníženou variabilitu srdeční frekvence ve srovnání s neoperovanými pacienty s VSD a zdravými kontrolami, což je pozitivně ovlivněno β2-agonisty.

3. Zkušební provedení

   Zamýšlená studie bude provedena jako randomizovaná kontrolovaná zaslepená zkřížená studie na dvou skupinách VSD, odpovídajících ekvivalentnímu počtu kontrol. Po obdržení písemného informovaného souhlasu od účastníků budou zařazeni do studie. Podstoupí dva testovací dny s intervalem minimálně 48 hodin a maximálně 14 dní, aby bylo zajištěno úplné fyzické zotavení a srovnatelná fyzická kondice na obou testech.

   Bude náhodně vybráno, zda účastník dostane Ventoline nebo placebo v první nebo druhý testovací den. Aby byly zajištěny podobné výsledky testů, budou účastníci i monitorující pracovníci zaslepeni, pokud jde o to, co testují. Další informace o studované populaci viz kapitola „Návrh studie“ a „Paže a vyšetřování“.

4. Metody

   Níže uvedené testy jsou popsány v pořadí, v jakém mají být provedeny. Každý test bude proveden po oba testovací dny ve Fakultní nemocnici Aarhus, Skejby na Klinice kardiotorakální a cévní chirurgie.

   4.1 Analýza bioelektrické impedance (Bioimpedance)

   Shromážděná data jsou celková tělesná voda (TBW), extracelulární tekutina (ECF), intracelulární tekutina (ICF), hmotnost bez tuku (FFM) a hmotnost tuku (FM).

   4.2 Index plicní clearance

   Zařízení bude analyzovat LCI 2,5 (LCI je definován jako kumulativní vydechnutý objem (CEV) dělený funkční reziduální kapacitou (FRC) ), Scond (ventilační heterogenita generovaná ve vodivé plicní zóně) a Sacin (ventilační heterogenita generovaná periferně acinární vchod.

   4.3 Pletysmografie (statická funkce plic)

   Přístroje stanoví různé parametry plic, ze kterých budeme měřit celkovou kapacitu plic (TLC, litry), zbytkový objem (RV, litry), funkční reziduální kapacitu (FRCpleth, ml) a specifický odpor dýchacích cest (sRAW, kPa/sec) (35) .

   4.4 Spirometrie

   Test bude zahrnovat usilovný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1), usilovnou vitální kapacitu (FVC), poměr mezi těmito dvěma objemy (FEV1/FVC) a špičkový výdechový průtok (PEF).

   4.5 Zkouška difuzní kapacity

   Test difuzní kapacity bude proveden na stejném zařízení jako pletysmografie. Test určuje plicní difúzní kapacitu oxidu uhelnatého (DLCO) a alveolární objem (VA) vyjádřené jako procento očekávané hodnoty.

   4.6 Impulzní oscilometrie

   Zařízení pak bude schopno analyzovat odpor v dýchacím systému při 5 Hz (R5) a při 20 Hz (R20) a rozdíl mezi dvěma naměřenými odpory (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Holterova kontrola

   Aktivita EKG během ortostatického a zátěžového testování a po nich bude monitorována pomocí 2kanálového Holterova monitoru. Účastníci budou mít Holter-Monitory na sobě 48 hodin po aktivaci při první návštěvě a 24 hodin po aktivaci při druhé návštěvě. Výsledkem jsou 3 datové soubory:

   Pomocí analytického softwaru Pathfinder vyhodnotíme jakékoli změny EKG a variabilitu srdeční frekvence (HRV) během a po každém zátěžovém testu. Koncovými body jsou HRV (variace mezi jednotlivými údery) a středomořský hodinový pulz.

   4.8 Ortostatický zátěžový test (aktivní stání)

   Při testu změříme krevní tlak a tepovou frekvenci automatickým tlakoměrem na levém předloktí.

   4.9 Zátěžové zkoušky

   Kapacita cvičení bude testována na cyklu ergometru Lode Corival ® . Se softwarovým systémem Jaeger MaesterScreen CPX budeme monitorovat plicní ventilaci a výměnu plynů v měření dech po dechu. Během testovacích sezení bude nepřetržitě měřena srdeční frekvence, krevní tlak a elektrokardiogram. Holter-monitor také zaznamenává během zátěžového testu.

   Každý testovací den trvá přibližně 4-5 hodin.

5. Statistika

   Je-li to vhodné, budou kontinuální data uváděna jako průměr ± standardní odchylka (SD), jinak budou zobrazena jako střední hodnota s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Porovnání spojitých dat bude provedeno nepárovými Studentovými t-testy nebo pro data s nenormální distribucí Mann-Whitney-Wilcoxon rank sum test. Všechny korelace budou kontrolovány jednoduchou regresní analýzou. Pro statistickou analýzu budou použita data všech zahrnutých účastníků. Pokud jsou provedeny korelace s datovým materiálem, bude to zřejmé na publikovaném materiálu. Analýza dat bude provedena pomocí Stata/IC 12.1 pro Mac (StataCorp, Texas, Spojené státy americké).

   5.1. Výpočet výkonu

   Naší hlavní hypotézou je, že β2-agonisté zvyšují maximální příjem kyslíku při cvičení na stejnou úroveň jako zdravé kontroly. Dříve byla stejná kohorta pacientů s VSD zátěžově testována v jiné studii a z hlediska maximálního příjmu kyslíku byl zjištěn statisticky a klinicky významný rozdíl ve srovnání s kontrolami; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 vs. 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Pokud předpokládáme skutečný rozdíl přibližně 75 % se současným koncovým bodem a použijeme statistickou sílu 90 % a hladinu významnosti 95 %, musíme tedy do každé ze tří skupin zahrnout 26 účastníků. Naším cílem je zahrnout 30 účastníků do každé skupiny a celkovou studijní populaci 90 účastníků.

   Odchylky ve statistice nebo výpočtu výkonu budou patrné v publikovaném materiálu.

6. Datové úložiště

   Každý účastník obdrží identifikační číslo používané pro všechny účely. Seznam identifikačních kódů a celé jméno, adresa a telefonní číslo budou uloženy a bezpečně uloženy v Trial Master File (TMF) a v REDCap. Data budou uchovávána po dobu 10 let. Všechna digitalizovaná data budou uložena na dvou pevných discích – jednom přenosném externím pevném disku, který je v bezpečí za dvěma zamčenými dveřmi na oddělení, a jednom externím serveru s názvem REDCap s průběžnou zálohou. Každé identifikační číslo bude mít formulář pro hlášení případu (CRF), který také obsahuje tištěné zkušební dokumenty. Fyzické dokumenty budou uloženy za dvěma zamčenými dveřmi a CRF bude uložen s TMF.

   Zdrojový datový list pro informace uvedené v CRF bude uložen s TMF. Bude obsahovat informace o původu zdrojových dat týkajících se zahrnutí a vyloučení, randomizace, údajů o bioimpedanci, údajů o funkci plic, údajů analýzy Holterových záznamů a Holterových záznamů, údajů z ortostatických zátěžových testů a údajů o zátěžových testech.

7. Etické obavy

Studie se provádí v souladu s Helsinskou deklarací a dánským právem.

Projekt získá povolení od Dánské ochranné agentury, Dánského úřadu pro zdraví a léčiva a Výborů pro etiku zdravotnického výzkumu regionu Středního Dánska. S údaji bude nakládáno v souladu se zákonem o nakládání s osobními údaji a bezpečnost účastníků je během tohoto zkušebního období vždy na prvním místě.

Projekt bude řízen oddělením správné klinické praxe (GCP-Unit).