Wpływ sercowo-płucny wziewnych beta-2-agonistów na dorosłych pacjentów urodzonych z wadami przegrody międzykomorowej.

1. Informacje podstawowe

   1.1. Produkt badany Ventoline® 0,1 mg/dawka aerozol do inhalacji.

   Substancją czynną leku jest salbutamol. Salbutamol jest selektywnym β2-agonistą, który powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. Częstymi działaniami niepożądanymi występującymi u 1-10% przewlekle stosujących Ventoline® są tachykardia, ból głowy i drżenie. Więcej informacji na temat produktu można znaleźć w punkcie 12. Załącznik 1 — Podsumowanie produktu, w którym znajduje się życiorys duńskiego produktu wydany przez Duński Urząd ds. Zdrowia i Leków.

   1.2 Tło Dorośli z wrodzoną wadą serca stanowią stale rosnącą kohortę (1,2), a przy częstości urodzeń wynoszącej 2,62 na 1000 żywych urodzeń, izolowany ubytek przegrody międzykomorowej (VSD) jest najczęstszą wrodzoną wadą serca (3,4 ). W przypadku tych pacjentów krótko- i długoterminowe badania kontrolne wykazały niski odsetek powikłań (5-7), a pacjentów z skorygowaną VSD uznano za tak samo zdrowych i sprawnych fizycznie jak ich rówieśnicy (8). Niemniej jednak ostatnie badania wykazały znaczące długoterminowe nieprawidłowości (9-12).

   W porównaniu z normalną populacją w niektórych badaniach wykazano podobne obciążenie pracą w teście cyklicznym na ergometrze (13-17), podczas gdy w innych badaniach zaobserwowano mniejszą niż normalna zdolność do pracy u tych pacjentów z VSD (18-20). Najnowsze badanie wykazało znacznie niższą wydolność wysiłkową krążeniowo-oddechową (9), niższą odpowiedź częstotliwościową siły (10) i nieprawidłowy wzorzec wentylacji w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci (11). W jaki sposób nieprawidłowa czynność płuc jest powiązana z upośledzoną czynnością serca i ograniczoną wydolnością wysiłkową, pozostaje do wyjaśnienia. Żadne z cytowanych badań nie wyjaśniło mechanizmu upośledzonej wydolności wysiłkowej. Jednak sugerowano niewydolność chronotropową (9,14,15,19,21) spowodowaną postsynaptyczną desensytyzacją β-adrenergiczną autonomicznego układu nerwowego serca po korekcyjnej operacji kardiochirurgicznej (14,15,19,21). Wykazano również wewnętrzną dysfunkcję węzła zatokowego u pacjentów z pooperacyjną wrodzoną wadą serca, co może wyjaśniać niższą wydolność wysiłkową (22,23). Ponadto u tych pacjentów wykazano nieprawidłową czynność płuc, co może wynikać z bezpośredniego mechanicznego ograniczenia oddychania spowodowanego wcześniejszą sternotomią. Jednak może istnieć również pośrednie fizjologiczne wyjaśnienie nieprawidłowej wentylacji wysiłkowej. W poprzednim badaniu wykazano, że czynność płuc uległa pewnemu pogorszeniu w przypadku wielu standardowych parametrów, co być może wskazywało na bezpośrednie ograniczenie mechaniczne, ale bez wyraźnych wyników(24). W badaniu brakuje grupy referencyjnej zdrowych osób kontrolnych, zamiast tego zastosowano standaryzowane wartości płucne. Ponadto grupa pacjentów składała się wyłącznie z dzieci, a nie dorosłych, co utrudnia przewidywanie długoterminowego wyniku w tej grupie pacjentów.

   β-adrenoreceptory w sercu (β1) i płucach (β2) są celami katecholamin powodujących stymulację współczulnego układu nerwowego, między innymi rozszerzanie oskrzeli i dodatnie efekty chronotropowe, dromotropowe i jonotropowe w sercu (25). Wziewni β2-agoniści są powszechnie stosowani jako leki rozszerzające oskrzela u pacjentów uwarunkowanych zwiększonym oporem dróg oddechowych (26). Od dawna dyskutuje się, czy mają one potencjał ergogeniczny w sporcie, zarówno ze względu na wpływ na płuca, jak i teoretyczny wpływ na serce. Obecnie dobrze opisano, że wydolność fizyczna i maksymalny pobór tlenu (VO2-max) nie ulegają zmianie u zdrowych osób dorosłych (27-29), nawet gdy bada się supraterapeutyczne dawki salbutamolu (27). Jednak badania te przeprowadzono głównie u sportowców, a nie w populacji ogólnej. U pacjentów z przewlekłym sercem płucnym wykazano umiarkowany efekt chronotropowy wlewu β2-mimetyku (30). Nie jest znany wpływ leku na pacjentów z wrodzonymi wadami serca, takimi jak VSD. Ponieważ pacjenci z VSD mają upośledzoną czynność płuc, a także mają wpływ na ich funkcję chronotropową i jonotropową, mogą odnieść korzyść z leczenia β2-agonistami.

2. hipotezy

   A) Pacjenci z chirurgicznie skorygowanym VSD mają zwiększony spoczynkowy opór w drogach oddechowych, na który pozytywnie wpływają wziewni β2-agoniści.

   B) Chorzy z chirurgicznie skorygowanym VSD mają zaburzone wyniki spirometrii, na co pozytywnie wpływają wziewni β2-mimetycy.

   C) Pacjenci z chirurgicznie skorygowanym VSD mają gorszą pojemność dyfuzyjną płuc w porównaniu z nieoperowanymi pacjentami z VSD i zdrową grupą kontrolną.

   D) β2-agoniści zwiększają szczytową wentylację wysiłkową minutową, a tym samym wydolność wysiłkową krążeniowo-oddechową u pacjentów z VSD po korekcji chirurgicznej w porównaniu z nieoperowanymi pacjentami z VSD i zdrowymi kontrolami.

   E) Wziewni agoniści β2 zwiększają szczytową częstość akcji serca podczas wysiłku, a tym samym wydolność wysiłkową krążeniowo-oddechową pacjentów z chirurgicznie skorygowanym VSD w porównaniu z nieoperowanymi pacjentami z VSD i zdrowymi kontrolami.

   F) Pacjenci z chirurgicznie skorygowanym VSD mają zmniejszoną zmienność rytmu serca w porównaniu z nieoperowanymi pacjentami z VSD i zdrową grupą kontrolną, na którą pozytywnie wpływają β2-agoniści.

3. Projekt próbny

   Zamierzone badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowane, kontrolowane, zaślepione badanie krzyżowe, na dwóch grupach VSD, dopasowanych do równoważnej liczby kontroli. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od uczestników zostaną oni włączeni do badania. Przejdą dwa dni testowe w odstępie co najmniej 48 godzin i maksymalnie 14 dni, aby zapewnić pełną regenerację fizyczną i porównywalną kondycję fizyczną podczas obu testów.

   Zostanie losowo wybrane, czy uczestnik otrzyma Ventoline czy placebo pierwszego lub drugiego dnia testu. Aby zapewnić podobne wyniki testów, zarówno uczestnicy, jak i personel monitorujący będą zaślepieni w odniesieniu do tego, co testują. Więcej informacji na temat badanej populacji znajduje się w rozdziałach „Projekt badania” oraz „Broń i dochodzenia”.

4. Metody

   Poniższe testy są opisane w kolejności, w jakiej mają być przeprowadzane. Każde badanie zostanie przeprowadzone w oba dni badań w Szpitalu Uniwersyteckim Aarhus, Skejby na Oddziale Kardiochirurgii i Chirurgii Naczyniowej.

   4.1 Analiza impedancji bioelektrycznej (bioimpedancja)

   Zebrane dane to całkowita ilość wody w organizmie (TBW), płyn pozakomórkowy (ECF), płyn wewnątrzkomórkowy (ICF), masa beztłuszczowa (KKM) i masa tłuszczowa (FM).

   4.2 Wskaźnik klirensu płuc

   Sprzęt przeanalizuje LCI 2,5 (LCI jest zdefiniowany jako skumulowana objętość wydychana (CEV) podzielona przez funkcjonalną pojemność resztkową (FRC)), Scond (niejednorodność wentylacji generowana w przewodzącej strefie płuc) i Sacin (niejednorodność wentylacji generowana obwodowo do groniaste wejście.

   4.3 Pletyzmografia (statyczna czynność płuc)

   Sprzęt określa różne parametry płuc, z których będziemy mierzyć całkowitą pojemność płuc (TLC, litry), objętość zalegającą (RV, litry), funkcjonalną pojemność zalegającą (FRCpleth, ml) i opór właściwy dróg oddechowych (sRAW, kPa/s) (35) .

   4.4 Spirometria

   Test będzie obejmował natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1), natężoną pojemność życiową (FVC), stosunek między dwiema objętościami (FEV1/FVC) i szczytowy przepływ wydechowy (PEF).

   4.5 Test zdolności dyfuzyjnej

   Test zdolności dyfuzyjnej zostanie przeprowadzony na tym samym sprzęcie co pletyzmografia. Badanie określa pojemność dyfuzyjną tlenku węgla w płucach (DLCO) oraz objętość pęcherzyków płucnych (VA) wyrażoną jako procent wartości oczekiwanej.

   4.6 Oscylometria impulsowa

   Sprzęt będzie wtedy w stanie analizować opór w układzie oddechowym przy 5 Hz (R5) i przy 20 Hz (R20) oraz różnicę między dwoma zmierzonymi oporami (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Monitorowanie metodą Holtera

   Aktywność EKG podczas i po testach ortostatycznych i wysiłkowych będzie monitorowana za pomocą 2-kanałowego monitora Holtera. Uczestnicy będą nosić monitory Holtera przez 48 godzin po aktywacji podczas pierwszej wizyty i przez 24 godziny po aktywacji podczas drugiej wizyty. Powoduje to powstanie 3 plików danych:

   Dzięki oprogramowaniu do analizy Pathfinder ocenimy wszelkie zmiany w EKG i zmienność rytmu serca (HRV) podczas i po każdym teście wysiłkowym. Punkty końcowe to HRV (zmienność między uderzeniami) i tętno godzinne śródziemnomorskie.

   4.8 Ortostatyczny test wysiłkowy (aktywne stanie)

   Podczas badania zmierzymy ciśnienie krwi i tętno za pomocą automatycznego sfigmomanometru na lewym przedramieniu.

   4.9 Testy wysiłkowe

   Zdolności wysiłkowe będą badane na ergometrze Lode Corival ® . Dzięki systemowi oprogramowania Jaeger MaesterScreen CPX będziemy monitorować wentylację płuc i wymianę gazową w pomiarze oddech po oddechu. Podczas sesji testowych tętno, ciśnienie krwi i elektrokardiogram będą mierzone w sposób ciągły. Holter-monitor rejestruje również podczas próby wysiłkowej.

   Każdy dzień testowy trwa około 4-5 godzin.

5. Statystyka

   Jeśli jest to odpowiednie, dane ciągłe zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), w przeciwnym razie zostaną wyświetlone jako wartość mediany z 95% przedziałami ufności (CI). Porównanie danych ciągłych będzie przeprowadzane za pomocą niesparowanych testów t-Studenta lub, dla danych o rozkładzie innym niż normalny, testu sumy rang Manna-Whitneya-Wilcoxona. Wszystkie korelacje zostaną sprawdzone za pomocą prostych analiz regresji. Dane od wszystkich włączonych uczestników zostaną wykorzystane do analizy statystycznej. Jeśli dokona się korelacji z materiałem danych, będzie to widoczne w opublikowanym materiale. Analiza danych zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania Stata/IC 12.1 dla komputerów Mac (StataCorp, Teksas, Stany Zjednoczone Ameryki).

   5.1. Obliczanie mocy

   Nasza główna hipoteza jest taka, że ​​β2-agoniści zwiększają szczytowy pobór tlenu podczas wysiłku do tego samego poziomu, co zdrowi ludzie z grupy kontrolnej. Wcześniej ta sama kohorta pacjentów z VSD była testowana wysiłkowo w innym badaniu i pod względem szczytowego poboru tlenu stwierdzono statystycznie i klinicznie istotną różnicę w porównaniu z grupą kontrolną; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 vs 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Jeśli założymy rzeczywistą różnicę około 75% z obecnym punktem końcowym i zastosujemy moc statystyczną 90% i poziom istotności 95%, musimy zatem uwzględnić 26 uczestników w każdej z trzech grup. Naszym celem jest włączenie 30 uczestników do każdej grupy i całkowita badana populacja 90 uczestników.

   Odchylenia w statystykach lub obliczeniach mocy będą widoczne w publikowanych materiałach.

6. Przechowywanie danych

   Każdy uczestnik otrzyma numer identyfikacyjny używany do wszystkich celów. Lista zawierająca kody identyfikacyjne oraz pełne imię i nazwisko, adres i numer telefonu zostanie zapisana i bezpiecznie przechowywana w głównym pliku próbnym (TMF) oraz w REDCap. Dane będą przechowywane przez 10 lat. Wszystkie zdigitalizowane dane będą przechowywane na dwóch dyskach twardych — jednym przenośnym zewnętrznym dysku twardym, który jest bezpiecznie przechowywany za dwojgiem zamkniętych drzwi na oddziale, oraz jednym zewnętrznym serwerze o nazwie REDCap z ciągłą kopią zapasową. Każdy numer identyfikacyjny będzie miał formularz opisu przypadku (CRF), który zawiera również wydrukowane dokumenty próbne. Fizyczne dokumenty będą przechowywane za dwojgiem zamkniętych drzwi, a CRF będą przechowywane w TMF.

   Arkusz danych źródłowych dla informacji odnotowanych w CRF będzie przechowywany w TMF. Będzie zawierał informacje o pochodzeniu danych źródłowych dotyczących włączania i wyłączania, randomizacji, danych bioimpedancji, danych dotyczących funkcji płuc, danych Holter-Recording i Holter-Recording, danych z ortostatycznych testów wysiłkowych i danych z testów wysiłkowych.

7. Obawy etyczne

Badanie prowadzone jest zgodnie z Deklaracją Helsińską i prawem duńskim.

Projekt uzyska zgodę Duńskiej Agencji Ochrony, Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia i Leków oraz Komitetów ds. Etyki Badań nad Zdrowiem Regionu Centralnej Danii. Dane będą przetwarzane zgodnie z prawem o przetwarzaniu danych osobowych, a bezpieczeństwo uczestników jest zawsze priorytetem podczas tego procesu.

Projekt będzie nadzorowany przez dział Dobrej Praktyki Klinicznej (jednostka GCP).