El efecto cardiopulmonar de los agonistas beta-2 inhalados en pacientes adultos nacidos con defectos del tabique ventricular.

1. Información de contexto

   1.1. Producto en investigación Ventoline® 0,1 mg/dosis spray para inhalación.

   El principio activo es Salbutamol. El salbutamol es un agonista β2 selectivo que induce la relajación de los músculos lisos bronquiales. Los efectos secundarios comunes experimentados en el 1-10% de los usuarios crónicos de Ventoline® son taquicardia, cefalea y temblores. Para obtener más información sobre el producto, vaya a 12. Apéndice 1 - Resumen del producto, que contiene el resumen del producto danés de la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos.

   1.2 Antecedentes Los adultos con cardiopatías congénitas representan una cohorte en constante crecimiento (1,2), y con una prevalencia al nacer de 2,62 por 1000 nacidos vivos, la comunicación interventricular (CIV) aislada es la malformación cardíaca congénita más frecuente (3,4 ). Para estos pacientes, los estudios de seguimiento a corto y largo plazo han mostrado bajas tasas de complicaciones (5-7), y se ha asumido que los pacientes con VSD corregido son tan saludables y físicamente aptos en comparación con sus pares (8). No obstante, estudios recientes han demostrado anomalías significativas a largo plazo (9-12).

   En comparación con la población normal, se han demostrado cargas de trabajo similares en la prueba de cicloergómetro en algunos estudios (13-17), mientras que otros estudios han observado una capacidad de trabajo por debajo de lo normal en estos pacientes con VSD (18-20). El estudio más reciente demostró una capacidad de ejercicio cardiopulmonar significativamente más baja (9), una respuesta de frecuencia de fuerza más baja (10) y un patrón de ventilación anormal en comparación con controles pareados de edad y género saludables (11). Queda por aclarar cómo la función pulmonar anormal se interrelaciona con la función cardíaca alterada y la capacidad de ejercicio limitada. Ninguno de los estudios referidos ha explicado el mecanismo del deterioro de la capacidad de ejercicio. Sin embargo, se ha sugerido la incompetencia cronotrópica (9,14,15,19,21) debida a la desensibilización β-adrenérgica postsináptica del sistema nervioso autónomo cardíaco después de la cirugía cardíaca correctiva (14,15,19,21). También se ha demostrado la disfunción intrínseca del nodo sinusal en pacientes con cardiopatías congénitas postoperatorias y puede explicar la menor capacidad de ejercicio (22,23). Además, se ha demostrado una función pulmonar anormal en estos pacientes, lo que puede deberse a una limitación mecánica directa de la respiración provocada por la esternotomía a la que se sometió al paciente en una etapa anterior de su vida. Sin embargo, también puede haber una explicación fisiológica indirecta para la ventilación anormal durante el ejercicio. Un estudio anterior encontró que la función pulmonar estaba algo disminuida en muchos de los parámetros estándar, quizás apuntando en la dirección de una restricción mecánica directa, pero sin resultados claros(24). El estudio carece de un grupo de referencia de controles sanos, y en su lugar utiliza valores pulmonares estandarizados. Además, el grupo de pacientes solo constaba de niños, no de adultos, lo que dificulta predecir el resultado a largo plazo en este grupo de pacientes.

   Los adrenoceptores β en el corazón (β1) y los pulmones (β2) son objetivos de las catecolaminas que provocan la estimulación del sistema nervioso simpático con, entre otros efectos, broncodilatación y efectos cronotrópicos, dromotrópicos e ionotrópicos positivos en el corazón (25). Los agonistas β2 inhalados se usan comúnmente como broncodilatadores para pacientes que presentan una mayor resistencia de las vías respiratorias (26). Durante mucho tiempo se ha discutido si tienen un potencial ergogénico en el deporte debido tanto a los efectos sobre los pulmones como a un efecto teórico sobre el corazón. Ahora está bien descrito que el rendimiento del ejercicio y el consumo máximo de oxígeno (VO2-max) no se ven afectados en adultos sanos (27-29), ni siquiera cuando se prueban dosis supraterapéuticas de salbutamol (27). Sin embargo, estos estudios se realizaron principalmente en atletas y no en la población general. En pacientes con cor pulmonale crónico se ha demostrado un efecto cronotrópico moderado de las infusiones de agonistas β2 (30). Se desconoce el efecto en pacientes con cardiopatías congénitas como VSD. Dado que los pacientes con VSD tienen una función pulmonar alterada, así como un impacto en su función cronotrópica e ionotrópica, podrían beneficiarse del tratamiento con agonistas β2.

2. Hipótesis

   A) Los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente tienen una mayor resistencia de las vías respiratorias en reposo que se ve afectada positivamente por los agonistas β2 inhalados.

   B) Los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente tienen resultados de espirometría deteriorados que se ven afectados positivamente por los agonistas β2 inhalados.

   C) Los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente tienen una capacidad pulmonar de difusión inferior en comparación con los pacientes con CIV no operados y los controles sanos.

   D) Los agonistas β2 aumentan la ventilación pico durante el ejercicio y, por lo tanto, la capacidad de ejercicio cardiopulmonar de los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente en comparación con los pacientes con CIV no operados y los controles sanos.

   E) Los agonistas β2 inhalados aumentan la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio y, por lo tanto, la capacidad de ejercicio cardiopulmonar de los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente en comparación con pacientes con CIV no operados y controles sanos.

   F) Los pacientes con CIV corregida quirúrgicamente tienen una variabilidad de la frecuencia cardíaca reducida, en comparación con los pacientes con CIV no operados y los controles sanos, que se ve afectada positivamente por los agonistas β2.

3. Diseño de prueba

   El estudio previsto se llevará a cabo como un estudio cruzado ciego, controlado y aleatorizado, en los dos grupos de VSD, emparejados con un número equivalente de controles. Cuando se obtenga el consentimiento informado por escrito de los participantes, se incluirán en el ensayo. Serán sometidos a dos días de pruebas con un intervalo mínimo de 48 horas y máximo de 14 días, para asegurar una completa recuperación física y una condición física comparable en las dos pruebas.

   Se aleatorizará si el participante recibe Ventoline o el placebo en su primer o segundo día de prueba. Para garantizar rendimientos de prueba similares, tanto los participantes como el personal de monitoreo estarán cegados con respecto a lo que están probando. Para obtener más información sobre la población de estudio, consulte el Capítulo "Diseño del estudio" y "Armas e investigaciones".

4. Métodos

   Las siguientes pruebas se describen en el orden en que se supone que deben realizarse. Cada prueba se realizará en ambos días de prueba en el Hospital Universitario de Aarhus, Skejby en el Departamento de Cirugía Cardiotorácica y Vascular.

   4.1 Análisis de impedancia bioeléctrica (Bioimpedancia)

   Los datos recopilados son agua corporal total (TBW), líquido extracelular (ECF), líquido intracelular (ICF), masa libre de grasa (FFM) y masa grasa (FM).

   4.2 Índice de aclaramiento pulmonar

   El equipo analizará LCI 2,5 (LCI se define como el volumen espirado acumulado (CEV) dividido por la capacidad residual funcional (FRC) ), Scond (heterogeneidad de ventilación generada en la zona pulmonar conductora) y Sacin (heterogeneidad de ventilación generada periférica a la entrada acinar.

   4.3 Pletismografía (función pulmonar estática)

   El equipo determina diferentes parámetros pulmonares de los cuales mediremos capacidad pulmonar total (TLC, litros), volumen residual (RV, litros), capacidad residual funcional (FRCpleth, ml) y resistencia específica de vía aérea (sRAW, kPa/seg) (35) .

   4.4 Espirometría

   La prueba incluirá el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), la capacidad vital forzada (FVC), la relación entre los dos volúmenes (FEV1/FVC) y el flujo espiratorio máximo (PEF).

   4.5 Prueba de capacidad de difusión

   La prueba de capacidad de difusión se realizará en el mismo equipo que la pletismografía. La prueba determina la capacidad de difusión de monóxido de carbono pulmonar (DLCO) y el volumen alveolar (VA) expresado como porcentaje del valor esperado.

   4.6 Oscilometría de impulso

   El equipo podrá entonces analizar la resistencia en el sistema respiratorio a 5 Hz (R5), ya 20 Hz (R20) y la diferencia entre las dos resistencias medidas (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Monitorización Holter

   La actividad del ECG durante y después de las pruebas ortostáticas y de ejercicio se controlará con un monitor Holter de 2 canales. Los participantes usarán los monitores Holter durante 48 horas después de la activación en la primera visita y durante 24 horas después de la activación en la segunda visita. Esto da como resultado 3 archivos de datos:

   Con el software de análisis Pathfinder, evaluaremos cualquier cambio en el ECG y la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) durante y después de cada prueba de esfuerzo. Los criterios de valoración son HRV (variación de latido a latido) y el pulso de la hora mediterránea.

   4.8 Prueba de esfuerzo ortostático (de pie activo)

   Durante la prueba, mediremos la presión arterial y la frecuencia cardíaca con un esfigmomanómetro automático en el antebrazo izquierdo.

   4.9 Prueba de ejercicio

   La capacidad de ejercicio se evaluará en una bicicleta ergométrica Lode Corival®. Con el sistema de software Jaeger MaesterScreen CPX, monitorearemos la ventilación pulmonar y el intercambio de gases en una medición respiración a respiración. Durante las sesiones de prueba, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el electrocardiograma se medirán de forma continua. El monitor Holter también está grabando durante la prueba de ejercicio.

   Cada día de prueba dura aproximadamente 4-5 horas.

5. Estadísticas

   Si es adecuado, los datos continuos se informarán como media ± desviación estándar (SD); de lo contrario, se mostrarán como valor mediano con intervalos de confianza (IC) del 95 %. La comparación de datos continuos se realizará mediante pruebas t de Student no pareadas o, para datos con distribución no normal, la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney-Wilcoxon. Todas las correlaciones se verificarán con análisis de regresión simple. Los datos de todos los participantes incluidos se utilizarán para el análisis estadístico. Si se hacen correlaciones con el material de datos, será evidente en el material publicado. El análisis de datos se realizará con Stata/ IC 12.1 para Mac (StataCorp, Texas, Estados Unidos de América).

   5.1. Cálculo de potencia

   Nuestra hipótesis principal es que los agonistas β2 aumentan el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio al mismo nivel que los controles sanos. Previamente, la misma cohorte de pacientes con VSD se sometió a una prueba de ejercicio en otro estudio y en términos de consumo máximo de oxígeno se encontró una diferencia estadística y clínicamente significativa en comparación con los controles; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 frente a 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Si suponemos una diferencia real de aproximadamente el 75 % con el criterio de valoración actual y aplicamos una potencia estadística del 90 % y un nivel de significancia del 95 %, necesitamos incluir 26 participantes en cada uno de los tres grupos. Nuestro objetivo es incluir 30 participantes en cada grupo y una población de estudio total de 90 participantes.

   Las desviaciones en las estadísticas o el cálculo de potencia serán evidentes en el material publicado.

6. Almacenamiento de datos

   A cada participante se le asignará un número de identificación que se utilizará a todos los efectos. Se guardará y almacenará de forma segura una lista con los códigos de identificación y el nombre completo, la dirección y el número de teléfono con el Trial Master File (TMF) y en REDCap. Los datos se conservarán durante 10 años. Todos los datos digitalizados se almacenarán en dos discos duros: un disco duro externo portátil que se mantiene seguro detrás de dos puertas cerradas en el departamento y un servidor externo llamado REDCap con respaldo continuo. Cada número de identificación tendrá un Formulario de informe de caso (CRF) que también contiene documentos de prueba impresos. Los documentos físicos se almacenarán detrás de dos puertas cerradas y el CRF se almacenará con el TMF.

   Una hoja de datos de origen para la información anotada en el CRF se almacenará con el TMF. Contendrá información sobre el origen de los datos de origen relacionados con la inclusión y exclusión, la aleatorización, los datos de bioimpedancia, los datos de la función pulmonar, los registros Holter y los datos de análisis de los registros Holter, los datos de las pruebas de esfuerzo ortostático y los datos de las pruebas de ejercicio.

7. Preocupaciones éticas

El estudio se lleva a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki y la ley danesa.

El proyecto obtendrá el permiso de la Agencia Danesa de Protección, la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos y los Comités de Ética de Investigación en Salud de la Región Central de Dinamarca. Los datos se manejarán de acuerdo con la ley de manejo de datos personales y la seguridad de los participantes es siempre la prioridad número uno durante esta prueba.

El proyecto será supervisado por el departamento de Buenas Prácticas Clínicas (la Unidad GCP).