Het cardiopulmonale effect van geïnhaleerde bèta-2-agonisten op volwassen patiënten geboren met ventriculaire septumdefecten.

1. Achtergrond informatie

   1.1. Onderzoeksproduct Ventoline® 0,1 mg/dosis inhalatiespray.

   De werkzame stof is salbutamol. Salbutamol is een selectieve β2-agonist die relaxatie van de bronchiale gladde spieren veroorzaakt. Vaak voorkomende bijwerkingen bij 1-10% van de chronische Ventoline®-gebruikers zijn tachycardie, cephalgia en tremoren. Ga voor meer informatie over het product naar 12. Bijlage 1 - Productsamenvatting, met het Deense productoverzicht van de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit.

   1.2 Achtergrond Volwassenen met een aangeboren hartaandoening vertegenwoordigen een constant groeiend cohort (1,2), en met een geboorteprevalentie van 2,62 per 1000 levendgeborenen is geïsoleerd ventrikelseptumdefect (VSD) de meest voorkomende aangeboren hartafwijking (3,4 ). Voor deze patiënten hebben vervolgonderzoeken op korte en lange termijn lage complicaties laten zien (5-7), en voor VSD gecorrigeerde patiënten werden verondersteld net zo gezond en lichamelijk fit te zijn als hun leeftijdsgenoten (8). Desalniettemin hebben recente studies significante afwijkingen op de lange termijn aangetoond (9-12).

   In sommige onderzoeken (13-17) is vergelijkbare werkbelasting bij ergometerfietstesten aangetoond in vergelijking met de normale bevolking, terwijl andere onderzoeken subnormale werkcapaciteit hebben waargenomen bij deze VSD-patiënten (18-20). De meest recente studie toonde een significant lager cardiopulmonaal inspanningsvermogen aan (9), een lagere krachtfrequentierespons (10) en een abnormaal ventilatiepatroon in vergelijking met gezonde leeftijds- en geslachtsgematchte controles (11). Hoe de abnormale longfunctie zich verhoudt tot de verminderde hartfunctie en de beperkte inspanningscapaciteit moet nog worden opgehelderd. Geen van de genoemde onderzoeken heeft het mechanisme voor de verminderde inspanningscapaciteit verklaard. Echter, chronotrope incompetentie (9,14,15,19,21) als gevolg van postsynaptische β-adrenerge desensibilisatie van het cardiale autonome zenuwstelsel na corrigerende hartchirurgie (14,15,19,21) is gesuggereerd. Disfunctie van de intrinsieke sinusknoop bij postoperatieve patiënten met aangeboren hartaandoeningen is ook aangetoond en kan de lagere inspanningscapaciteit verklaren (22,23). Bovendien is bij deze patiënten een abnormale longfunctie aangetoond, wat mogelijk te wijten is aan een directe mechanische beperking van de ademhaling veroorzaakt door de sternotomie die de patiënt eerder in zijn leven onderging. Er kan echter ook een indirecte fysiologische verklaring zijn voor de abnormale inspanningsventilatie. Uit een eerdere studie bleek dat de longfunctie in veel van de standaardparameters enigszins was afgenomen, wat misschien in de richting van een directe mechanische beperking wijst, maar zonder duidelijke resultaten(24). De studie mist een referentiegroep van gezonde controles, maar gebruikt in plaats daarvan gestandaardiseerde longwaarden. Bovendien bestond de patiëntengroep alleen uit kinderen en niet uit volwassenen, waardoor het moeilijk is om de langetermijnuitkomst bij deze patiëntengroep te voorspellen.

   β-adrenoceptoren in het hart (β1) en de longen (β2) zijn doelwitten voor catecholamines die stimulatie van het sympathische zenuwstelsel veroorzaken met onder meer bronchusverwijding en positieve chronotrope, dromotrope en ionotrope effecten in het hart (25). Geïnhaleerde β2-agonisten worden vaak gebruikt als bronchusverwijders voor patiënten met een verhoogde luchtwegweerstand (26). Er is lang gediscussieerd of ze een ergogeen potentieel hebben in de sport vanwege zowel de effecten op de longen als een theoretisch effect op het hart. Het is nu goed beschreven dat trainingsprestaties en maximale zuurstofopname (VO2-max) niet worden beïnvloed bij gezonde volwassenen (27-29), zelfs niet wanneer supratherapeutische doses salbutamol worden getest (27). Deze onderzoeken werden echter voornamelijk uitgevoerd bij sporters en niet bij de algemene bevolking. Bij patiënten met chronische cor pulmonale is een matig chronotroop effect van infusies met β2-agonisten aangetoond (30). Het effect bij patiënten met een aangeboren hartaandoening zoals VSD is niet bekend. Aangezien de VSD-patiënten een verminderde longfunctie hebben en een impact hebben op hun chronotrope en ionotrope functie, zouden ze baat kunnen hebben bij behandeling met β2-agonisten.

2. Hypothesen

   A) Patiënten met chirurgisch gecorrigeerde FO hebben in rust een verhoogde luchtwegweerstand die positief wordt beïnvloed door geïnhaleerde β2-agonisten.

   B) Patiënten met een chirurgisch gecorrigeerde FO hebben verminderde spirometrieresultaten die positief worden beïnvloed door geïnhaleerde β2-agonisten.

   C) Patiënten met chirurgisch gecorrigeerde FO hebben een inferieure diffusielongcapaciteit in vergelijking met niet-geopereerde FO-patiënten en gezonde controles.

   D) β2-agonisten verhogen de maximale inspanningsminuutventilatie en daarmee de cardiopulmonale inspanningscapaciteit van chirurgisch gecorrigeerde VSD-patiënten in vergelijking met niet-geopereerde VSD-patiënten en gezonde controles.

   E) Geïnhaleerde β2-agonisten verhogen de piekhartslag tijdens inspanning en daarmee de cardiopulmonale inspanningscapaciteit van patiënten met chirurgisch gecorrigeerde VSD in vergelijking met niet-geopereerde VSD-patiënten en gezonde controles.

   F) Patiënten met chirurgisch gecorrigeerde VSD hebben een verminderde hartslagvariabiliteit, vergeleken met niet-geopereerde VSD-patiënten en gezonde controles, die positief wordt beïnvloed door β2-agonisten.

3. Proef ontwerp

   De beoogde studie zal worden uitgevoerd als een gerandomiseerde, gecontroleerde, geblindeerde cross-over studie, op de twee VSD-groepen, gecombineerd met een equivalent aantal controles. Wanneer schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van deelnemers, zullen ze worden opgenomen in het onderzoek. Ze ondergaan twee testdagen met een tussenpoos van minimaal 48 uur en maximaal 14 dagen om volledig lichamelijk herstel en een vergelijkbare fysieke conditie bij de twee tests te garanderen.

   Er wordt gerandomiseerd of de deelnemer de Ventoline of de placebo krijgt op de eerste of tweede testdag. Om vergelijkbare testprestaties te garanderen, zullen zowel de deelnemers als het monitoringpersoneel verblind zijn met betrekking tot wat ze testen. Zie voor meer informatie over de onderzoekspopulatie hoofdstuk "Onderzoeksopzet" en "Bewapening en onderzoek".

4. methoden

   De onderstaande tests worden beschreven in de volgorde waarin ze moeten worden uitgevoerd. Elke test wordt uitgevoerd op beide testdagen in het Aarhus University Hospital, Skejby op de afdeling Cardiothoracale en Vasculaire Chirurgie.

   4.1 Bio-elektrische impedantieanalyse (Bioimpedantie)

   De verzamelde gegevens zijn totaal lichaamswater (TBW), extracellulaire vloeistof (ECF), intracellulaire vloeistof (ICF), vetvrije massa (FFM) en vetmassa (FM).

   4.2 Longklaringsindex

   De apparatuur analyseert LCI 2,5 (LCI wordt gedefinieerd als het cumulatieve uitgeademde volume (CEV) gedeeld door de functionele restcapaciteit (FRC), Scond (ventilatieheterogeniteit gegenereerd in de conductieve longzone) en Sacin (ventilatieheterogeniteit gegenereerd perifere de acinaire ingang.

   4.3 Plethysmografie (statische longfunctie)

   De apparatuur bepaalt verschillende longparameters waarvan we de totale longcapaciteit (TLC, liter), residueel volume (RV, liter), functionele residuele capaciteit (FRCpleth, ml) en specifieke luchtwegweerstand (sRAW, kPa/sec) (35) meten. .

   4.4 Spirometrie

   De test omvat geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC), de verhouding tussen de twee volumes (FEV1/FVC) en expiratoire piekstroom (PEF).

   4.5 Diffusiecapaciteitstest

   De diffusiecapaciteitstest wordt uitgevoerd op dezelfde apparatuur als de plethysmografie. De test bepaalt de longkoolmonoxidediffusiecapaciteit (DLCO) en het alveolaire volume (VA), uitgedrukt als percentage van de verwachte waarde.

   4.6 Impulsoscillometrie

   De apparatuur kan dan de weerstand in het ademhalingssysteem analyseren bij 5 Hz (R5) en bij 20 Hz (R20) en het verschil tussen de twee gemeten weerstanden (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Holter-monitoring

   ECG-activiteit tijdens en na orthostatische en inspanningstesten wordt gemonitord met een 2-kanaals Holter-monitor. Deelnemers dragen de Holter-Monitors gedurende 48 uur na activering bij het eerste bezoek en gedurende 24 uur na activering bij het tweede bezoek. Dit resulteert in 3 databestanden:

   Met de Pathfinder-analysesoftware beoordelen we eventuele ECG-veranderingen en hartslagvariabiliteit (HRV) tijdens en na elke inspanningstest. Eindpunten zijn HRV (beat-to-beat-variatie) en mediterrane uurpuls.

   4.8 Orthostatische belastingstest (actief staan)

   Tijdens de test meten we de bloeddruk en hartslag met een automatische bloeddrukmeter op de linker onderarm.

   4.9 Inspanningstesten

   Het inspanningsvermogen wordt getest op een Lode Corival ® ergometerfiets. Met het Jaeger MaesterScreen CPX softwaresysteem monitoren we longventilatie en gasuitwisseling in een adem-voor-ademmeting. Tijdens testsessies worden hartslag, bloeddruk en elektrocardiogram continu gemeten. De Holter-monitor registreert ook tijdens de inspanningstest.

   Elke testdag duurt ongeveer 4-5 uur.

5. Statistieken

   Indien geschikt, worden continue gegevens gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), anders worden ze weergegeven als mediaanwaarde met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Vergelijking van continue gegevens vindt plaats door middel van ongepaarde Student's t-tests of, voor niet-normaal verdeelde gegevens, de Mann-Whitney-Wilcoxon rank sum-test. Alle correlaties worden gecontroleerd met eenvoudige regressieanalyses. Gegevens van alle opgenomen deelnemers zullen worden gebruikt voor de statistische analyse. Als er correlaties worden gemaakt met het gegevensmateriaal, zal dit duidelijk zijn in het gepubliceerde materiaal. Data-analyse zal worden uitgevoerd met Stata/IC 12.1 voor Mac (StataCorp, Texas, Verenigde Staten van Amerika).

   5.1. Vermogensberekening

   Onze hoofdhypothese is dat β2-agonisten de maximale zuurstofopname tijdens inspanning verhogen tot hetzelfde niveau als gezonde controles. Eerder werd hetzelfde cohort VSD-patiënten getest op inspanning in een ander onderzoek en in termen van maximale zuurstofopname werd een statistisch en klinisch significant verschil gevonden in vergelijking met controles; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 vs. 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Als we uitgaan van een echt verschil van ongeveer 75% met het huidige eindpunt, en een statistisch onderscheidingsvermogen van 90% en een significantieniveau van 95% toepassen, moeten we dus 26 deelnemers opnemen in elk van de drie groepen. We streven ernaar om 30 deelnemers in elke groep op te nemen en een totale studiepopulatie van 90 deelnemers.

   Afwijkingen in de statistieken of vermogensberekening zullen zichtbaar zijn in gepubliceerd materiaal.

6. Data opslag

   Elke deelnemer krijgt een identificatienummer dat voor alle doeleinden wordt gebruikt. Een lijst met identificatiecodes en volledige naam, adres en telefoonnummer wordt opgeslagen en veilig opgeslagen in de Trial Master File (TMF) en in REDCap. Gegevens worden 10 jaar bewaard. Alle gedigitaliseerde gegevens worden opgeslagen op twee harde schijven: één draagbare externe harde schijf die veilig wordt bewaard achter twee gesloten deuren op de afdeling en één externe server genaamd REDCap met continue back-up. Elk identificatienummer heeft een Case Report Form (CRF) dat ook gedrukte procesdocumenten bevat. Fysieke documenten worden achter twee gesloten deuren bewaard en de CRF wordt samen met de TMF opgeslagen.

   Een brongegevensblad voor de informatie vermeld in de CRF wordt opgeslagen met de TMF. Het bevat informatie over de herkomst van brongegevens met betrekking tot in- en uitsluiting, randomisatie, bio-impedantiegegevens, longfunctiegegevens, Holter-Recordings en Holter-Recording-analysegegevens, orthostatische stresstestgegevens en inspanningstestgegevens.

7. Etnische twijfels

De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki en de Deense wet.

Het project zal toestemming krijgen van de Deense beschermingsdienst, de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteit en de comités voor gezondheidsonderzoekethiek van de regio Midden-Denemarken. Gegevens worden behandeld in overeenstemming met de wet op de omgang met persoonsgegevens en de veiligheid van de deelnemers staat tijdens deze proef altijd op nummer één.

Het project wordt begeleid door de afdeling Good Clinical Practice (de GCP-Unit).