O efeito cardiopulmonar de beta-2-agonistas inalados em pacientes adultos nascidos com defeitos do septo ventricular.

1. Informações básicas

   1.1. Produto experimental Ventoline® 0,1 mg/dose spray para inalação.

   A substância ativa é Salbutamol. O salbutamol é um β2-agonista seletivo que induz o relaxamento da musculatura lisa brônquica. Efeitos colaterais comuns experimentados em 1-10% dos usuários crônicos de Ventoline® são taquicardia, cefaléia e tremores. Para obter mais informações sobre o produto, vá para 12. Apêndice 1 - Resumo do produto, que contém o resumo do produto dinamarquês da Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos.

   1.2 Histórico Adultos com cardiopatia congênita representam uma coorte em constante crescimento (1,2), e com uma prevalência de nascimento de 2,62 por 1.000 nascidos vivos, a comunicação interventricular (CIV) isolada é a malformação cardíaca congênita mais frequente (3,4 ). Para esses pacientes, estudos de acompanhamento de curto e longo prazo mostraram baixas taxas de complicações (5-7), e os pacientes corrigidos com VSD foram considerados tão saudáveis ​​e fisicamente aptos em comparação com seus pares (8). No entanto, estudos recentes demonstraram anormalidades significativas a longo prazo (9-12).

   Em comparação com a população normal, cargas de trabalho semelhantes no teste de cicloergômetro foram demonstradas em alguns estudos (13-17), enquanto outros estudos observaram capacidade de trabalho subnormal nesses pacientes com VSD (18-20). O estudo mais recente demonstrou capacidade de exercício cardiopulmonar significativamente menor (9), uma resposta de frequência de força mais baixa (10) e padrão de ventilação anormal em comparação com controles pareados por idade e gênero saudáveis ​​(11). Como a função pulmonar anormal se inter-relaciona com a função cardíaca prejudicada e a capacidade de exercício limitada permanece por esclarecer. Nenhum dos estudos referidos explicou o mecanismo da capacidade de exercício prejudicada. No entanto, incompetência cronotrópica (9,14,15,19,21) devido à dessensibilização β-adrenérgica pós-sináptica do sistema nervoso autônomo cardíaco após cirurgia cardíaca corretiva (14,15,19,21) tem sido sugerida. A disfunção intrínseca do nódulo sinusal em pacientes com cardiopatia congênita pós-operatória também foi demonstrada e pode explicar a menor capacidade de exercício (22,23). Além disso, a função pulmonar anormal foi demonstrada nesses pacientes, o que pode ser devido a uma limitação mecânica direta da respiração causada pela esternotomia pela qual o paciente foi submetido no início de sua vida. No entanto, também pode haver uma explicação fisiológica indireta para a ventilação anormal do exercício. Um estudo anterior constatou que a função pulmonar estava um pouco diminuída em muitos dos parâmetros padrão, talvez apontando na direção de uma restrição mecânica direta, mas sem resultados claros(24). O estudo carece de um grupo de referência de controles saudáveis, usando valores pulmonares padronizados. Além disso, o grupo de pacientes consistia apenas em crianças, não em adultos, tornando difícil prever o resultado a longo prazo nesse grupo de pacientes.

   Os β-adrenoceptores no coração (β1) e nos pulmões (β2) são alvos para a estimulação das catecolaminas do sistema nervoso simpático com, entre outros efeitos, broncodilatação e efeitos cronotrópicos, dromotrópicos e ionotrópicos positivos no coração (25). Os β2-agonistas inalatórios são comumente usados ​​como broncodilatadores para pacientes condicionados com aumento da resistência das vias aéreas (26). Há muito se discute se eles têm um potencial ergogênico no esporte devido tanto aos efeitos nos pulmões quanto a um efeito teórico no coração. Já está bem descrito que o desempenho do exercício e o consumo máximo de oxigênio (VO2-max) não são afetados em adultos saudáveis ​​(27-29), nem mesmo quando doses supraterapêuticas de salbutamol são testadas (27). No entanto, esses estudos foram realizados principalmente em atletas e não na população em geral. Em pacientes com cor pulmonale crônico, foi demonstrado um efeito cronotrópico moderado de infusões de β2-agonistas (30). O efeito em pacientes com doença cardíaca congênita, como VSD, é desconhecido. Uma vez que os pacientes com CIV têm uma função pulmonar prejudicada, bem como um impacto em sua função cronotrópica e ionotrópica, eles podem se beneficiar do tratamento com β2-agonistas.

2. hipóteses

   A) Pacientes com CIV corrigida cirurgicamente apresentam aumento da resistência das vias aéreas em repouso, o que é positivamente afetado pelos β2-agonistas inalatórios.

   B) Pacientes com CIV corrigida cirurgicamente têm resultados de espirometria prejudicados, o que é afetado positivamente por β2-agonistas inalatórios.

   C) Pacientes com CIV corrigida cirurgicamente têm uma capacidade pulmonar de difusão inferior em comparação com pacientes com CIV não operados e controles saudáveis.

   D) Os β2-agonistas aumentam a ventilação minuto de pico do exercício e, portanto, a capacidade de exercício cardiopulmonar de pacientes com VSD corrigidos cirurgicamente em comparação com pacientes com VSD não operados e controles saudáveis.

   E) Os β2-agonistas inalatórios aumentam a frequência cardíaca de pico do exercício e, portanto, a capacidade de exercício cardiopulmonar de pacientes com VSD corrigida cirurgicamente em comparação com pacientes com VSD não operados e controles saudáveis.

   F) Pacientes com CIV corrigida cirurgicamente têm uma variabilidade da frequência cardíaca reduzida, em comparação com pacientes com CIV não operados e controles saudáveis, que é positivamente afetada pelos β2-agonistas.

3. Projeto de teste

   O estudo pretendido será conduzido como um estudo randomizado controlado cego cruzado, nos dois grupos de VSD, combinado com um número equivalente de controles. Quando o consentimento informado por escrito for obtido dos participantes, eles serão incluídos no estudo. Eles passarão por dois dias de testes com intervalo de no mínimo 48 horas e no máximo 14 dias, para garantir a recuperação física completa e condição física comparável nos dois testes.

   Será randomizado se o participante recebe o Ventoline ou o placebo em seu primeiro ou segundo dia de teste. Para garantir desempenhos de teste semelhantes, tanto os participantes quanto a equipe de monitoramento serão cegos em relação ao que estão testando. Para obter mais informações sobre a população do estudo, consulte o capítulo "Desenho do estudo" e "Armas e investigações".

4. Métodos

   Os testes abaixo são descritos na ordem em que devem ser realizados. Cada teste será realizado em ambos os dias de teste no Aarhus University Hospital, Skejby no Departamento de Cirurgia Cardiotorácica e Vascular.

   4.1 Análise de impedância bioelétrica (Bioimpedância)

   Os dados coletados são Água Corporal Total (TBW), Líquido Extracelular (ECF), Líquido Intracelular (ICF), Massa Livre de Gordura (MLG) e Massa Gorda (FM).

   4.2 Índice de depuração pulmonar

   O equipamento irá analisar LCI 2,5 (LCI é definido como o volume expirado cumulativo (CEV) dividido pela capacidade residual funcional (CRF) ), Scond (heterogeneidade ventilatória gerada na zona condutiva do pulmão) e Sacin (heterogeneidade ventilatória gerada periférica a a entrada acinar.

   4.3 Pletismografia (função pulmonar estática)

   O equipamento determina diferentes parâmetros pulmonares dos quais mediremos a capacidade pulmonar total (CPT, litros), volume residual (RV, litros), capacidade residual funcional (FRCpleth, ml) e resistência específica das vias aéreas (sRAW, kPa/seg) (35) .

   4.4 Espirometria

   O teste incluirá o volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1), a capacidade vital forçada (FVC), a razão entre os dois volumes (FEV1/FVC) e o pico de fluxo expiratório (PFE).

   4.5 Teste de capacidade de difusão

   O teste de capacidade de difusão será realizado no mesmo equipamento da pletismografia. O teste determina a capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) e o volume alveolar (VA) expresso em porcentagem do valor esperado.

   4.6 Oscilometria de impulso

   O equipamento poderá então analisar a resistência do sistema respiratório em 5 Hz (R5), e em 20 Hz (R20) e a diferença entre as duas resistências medidas (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Holter-Monitorização

   A atividade de ECG durante e após o teste ortostático e de exercício será monitorada com um monitor Holter de 2 canais. Os participantes usarão os monitores Holter por 48 horas após a ativação na primeira visita e por 24 horas após a ativação na segunda visita. Isso resulta em 3 arquivos de dados:

   Com o software de análise Pathfinder, avaliaremos quaisquer alterações de ECG e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) durante e após cada teste de exercício. Os pontos finais são HRV (variação batimento a batimento) e pulso horário mediterrâneo.

   4.8 Teste de esforço ortostático (em pé ativo)

   Durante o teste mediremos a pressão arterial e a frequência cardíaca com um esfigmomanômetro automático no antebraço esquerdo.

   4.9 Teste de exercício

   A capacidade de exercício será testada em uma bicicleta ergométrica Lode Corival ® . Com o sistema de software Jaeger MaesterScreen CPX, monitoraremos a ventilação pulmonar e as trocas gasosas em uma medição respiração a respiração. Durante as sessões de teste, a frequência cardíaca, a pressão arterial e o eletrocardiograma serão medidos continuamente. O monitor Holter também registra durante o teste de esforço.

   Cada dia de teste dura aproximadamente 4-5 horas.

5. Estatisticas

   Se adequado, dados contínuos serão relatados como média ± desvio padrão (DP), caso contrário, eles serão exibidos como valor mediano com intervalos de confiança de 95% (CIs). A comparação de dados contínuos será feita por testes t de Student não pareados ou, para dados com distribuição não normal, o teste de soma de postos de Mann-Whitney-Wilcoxon. Todas as correlações serão verificadas com análises de regressão simples. Os dados de todos os participantes incluídos serão usados ​​para a análise estatística. Se forem feitas correlações com o material de dados, isso ficará evidente no material publicado. A análise dos dados será realizada com Stata/IC 12.1 for Mac (StataCorp, Texas, Estados Unidos da América).

   5.1. cálculo de potência

   Nossa principal hipótese é que os β2-agonistas aumentam o consumo máximo de oxigênio no exercício para o mesmo nível que os controles saudáveis. Anteriormente, a mesma coorte de pacientes com VSD foi submetida a teste de exercício em outro estudo e em termos de consumo máximo de oxigênio foi encontrada uma diferença estatisticamente e clinicamente significativa em comparação com os controles; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 vs. 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Se assumirmos uma diferença real de aproximadamente 75% com o ponto final atual e aplicarmos um poder estatístico de 90% e um nível de significância de 95%, precisamos incluir 26 participantes em cada um dos três grupos. Nosso objetivo é incluir 30 participantes em cada grupo e uma população total de estudo de 90 participantes.

   Desvios nas estatísticas ou cálculo de poder serão evidentes em material publicado.

6. Armazenamento de dados

   A cada participante será atribuído um número de identificação que será utilizado para todos os efeitos. Uma lista de códigos de identificação e nome completo, endereço e número de telefone serão salvos e armazenados de forma segura com o Trial Master File (TMF) e no REDCap. Os dados serão armazenados por 10 anos. Todos os dados digitalizados serão armazenados em dois discos rígidos - um disco rígido externo portátil que é mantido em segurança atrás de duas portas trancadas no departamento e um servidor externo chamado REDCap com backup contínuo. Cada número de identificação terá um Formulário de Relato de Caso (CRF) que também contém os documentos do estudo impressos. Os documentos físicos serão armazenados atrás de duas portas trancadas e o CRF será armazenado com o TMF.

   Uma folha de dados de origem para as informações anotadas no CRF será armazenada com o TMF. Ele conterá informações sobre a origem dos dados de origem relativos, inclusão e exclusão, randomização, dados de bioimpedância, dados de função pulmonar, dados de Holter-Recordings e análises de Holter-Recording, dados de teste de esforço ortostático e dados de teste de exercício.

7. Preocupações éticas

O estudo é conduzido de acordo com a declaração de Helsinque e a lei dinamarquesa.

O projeto obterá permissão da Agência de Proteção Dinamarquesa, da Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos e dos Comitês de Ética em Pesquisa em Saúde da Região da Dinamarca Central. Os dados serão tratados de acordo com a lei de tratamento de dados pessoais e a segurança dos participantes é sempre a prioridade número um durante este julgamento.

O projeto será supervisionado pelo departamento de Boas Práticas Clínicas (GCP-Unit).