Den kardiopulmonella effekten av inhalerade beta-2-agonister på vuxna patienter födda med ventrikulära septumdefekter.

1. Bakgrundsinformation

   1.1. Undersökningsprodukt Ventoline® 0,1 mg/dos inhalationsspray.

   Den aktiva substansen är Salbutamol. Salbutamol är en selektiv β2-agonist som inducerar avslappning av bronkial glatt muskulatur. Vanliga biverkningar som upplevs hos 1-10 % av kroniska Ventoline®-användare är takykardi, cefalgi och skakningar. För mer information om produkten, gå till 12. Bilaga 1 - Produktresumé, som innehåller det danska produktresuméet från den danska hälso- og medicinmyndigheten.

   1.2 Bakgrund Vuxna med medfödd hjärtsjukdom representerar en ständigt växande kohort (1,2), och med en födelseprevalens på 2,62 per 1000 levande födda är isolerad ventrikulär septumdefekt (VSD) den vanligaste medfödda hjärtmissbildningen (3,4) ). För dessa patienter har kort- och långtidsuppföljningsstudier visat låga komplikationsfrekvenser (5-7), och VSD-korrigerade patienter har antagits vara lika friska och fysiskt vältränade jämfört med sina kamrater (8). Ändå har nyare studier visat signifikanta långvariga abnormiteter (9-12).

   Jämfört med normalpopulationen har liknande arbetsbelastningar i ergometercykeltest visats i vissa studier (13-17) medan andra studier har observerat subnormal arbetsförmåga hos dessa VSD-patienter (18-20). Den senaste studien visade signifikant lägre kardiopulmonell träningskapacitet (9), en lägre kraftfrekvensrespons (10) och onormalt ventilationsmönster jämfört med friska ålders- och könsmatchade kontroller (11). Hur den onormala lungfunktionen hänger ihop med den nedsatta hjärtfunktionen och den begränsade träningskapaciteten återstår att klargöra. Ingen av de refererade studierna har förklarat mekanismen för den försämrade träningsförmågan. Kronotropisk inkompetens (9,14,15,19,21) på grund av postsynaptisk β-adrenerg desensibilisering av hjärtats autonoma nervsystem efter korrigerande hjärtkirurgi (14,15,19,21) har dock föreslagits. Inre sinusknutedysfunktion hos postoperativa medfödda hjärtsjukdomspatienter har också påvisats och kan förklara den lägre träningskapaciteten (22,23). Dessutom har onormal lungfunktion påvisats hos dessa patienter, vilket kan bero på en direkt mekanisk begränsning av andningen orsakad av sternotomi som patienten genomgick tidigare i livet. Det kan dock också finnas en indirekt fysiologisk förklaring till den onormala träningsventilationen. En tidigare studie fann att lungfunktionen var något nedsatt i många av standardparametrarna, vilket kanske pekade i riktning mot en direkt mekanisk restriktion, men utan några tydliga resultat(24). Studien saknar en referensgrupp av friska kontroller som istället använder standardiserade lungvärden. Dessutom bestod patientgruppen bara av barn, inte vuxna, vilket gjorde det svårt att förutsäga det långsiktiga resultatet hos denna patientgrupp.

   β-adrenoceptorer i hjärta (β1) och lungor (β2) är mål för katekolamin som orsakar stimulering av det sympatiska nervsystemet med bland annat bronkodilation och positiva kronotropa, dromotropa och jonotropa effekter i hjärtat (25). Inhalerade β2-agonister används vanligtvis som luftrörsvidgande medel för patienter med ökat luftvägsmotstånd (26). Det har länge diskuterats om de har en ergogen potential inom idrotten på grund av både effekterna på lungorna och en teoretisk effekt på hjärtat. Det är nu väl beskrivet att träningsprestation och maximal syreupptagning (VO2-max) inte påverkas hos friska vuxna (27-29) inte ens när supraterapeutiska doser av salbutamol testas (27). Dessa studier utfördes dock huvudsakligen på idrottare och inte på den allmänna befolkningen. Hos patienter med kronisk cor pulmonale har en måttlig kronotrop effekt från β2-agonistinfusioner visats (30). Effekten hos patienter med medfödd hjärtsjukdom som VSD är okänd. Eftersom VSD-patienterna har en försämrad lungfunktion såväl som en inverkan på deras kronotropa och jonotropa funktion, kan de ha nytta av behandling av β2-agonister.

2. Hypoteser

   A) Patienter med kirurgiskt korrigerad VSD har ett ökat luftvägsmotstånd i vila som påverkas positivt av inhalerade β2-agonister.

   B) Patienter med kirurgiskt korrigerad VSD har försämrade spirometriresultat som påverkas positivt av inhalerade β2-agonister.

   C) Patienter med kirurgiskt korrigerad VSD har en sämre diffusionslungkapacitet jämfört med opererade VSD-patienter och friska kontroller.

   D) β2-agonister ökar maximal motionsminutventilation och därmed kardiopulmonell träningskapacitet hos kirurgiskt korrigerade VSD-patienter jämfört med opererade VSD-patienter och friska kontroller.

   E) Inhalerade β2-agonister ökar den maximala träningspulsen och därmed den kardiopulmonella träningskapaciteten hos patienter med kirurgiskt korrigerad VSD jämfört med opererade VSD-patienter och friska kontroller.

   F) Patienter med kirurgiskt korrigerad VSD har en minskad hjärtfrekvensvariabilitet, jämfört med opererade VSD-patienter och friska kontroller, som påverkas positivt av β2-agonister.

3. Provdesign

   Den avsedda studien kommer att genomföras som en randomiserad kontrollerad blindad cross-over-studie på de två VSD-grupperna, matchad med ett motsvarande antal kontroller. När skriftligt informerat samtycke erhålls från deltagare kommer de att inkluderas i försöket. De kommer att genomgå två testdagar med ett intervall på minst 48 timmar och maximalt 14 dagar, för att säkerställa fullständig fysisk återhämtning och jämförbar fysisk kondition vid de två testerna.

   Det kommer att randomiseras om deltagaren får Ventoline eller placebo vid sin första eller andra testdag. För att säkerställa liknande testprestationer kommer både deltagarna och övervakningspersonalen att bli blinda när det gäller vad de testar. För ytterligare information om studiepopulationen, se kapitel "Studiedesign" och "Arms and Investigations".

4. Metoder

   Testerna nedan beskrivs i den ordning de ska utföras. Varje test kommer att utföras på båda testdagarna på Aarhus Universitetssjukhus, Skejby vid avdelningen för hjärt- och kärlkirurgi.

   4.1 Bioelektrisk impedansanalys (Bioimpedans)

   Data som samlas in är Total Body Water (TBW), Extracellular Fluid (ECF), Intracellular Fluid (ICF), Fat Free Mass (FFM) och Fat Mass (FM).

   4.2 Lungclearance Index

   Utrustningen kommer att analysera LCI 2,5 (LCI definieras som den kumulativa förfallna volymen (CEV) dividerat med den funktionella restkapaciteten (FRC) ), Scond (ventilationsheterogenitet genererad i den ledande lungzonen) och Sacin (ventilationsheterogenitet genererad perifert till acinarentrén.

   4.3 Pletysmografi (statisk lungfunktion)

   Utrustningen bestämmer olika lungparametrar av vilka vi kommer att mäta total lungkapacitet (TLC, liter), restvolym (RV, liter), funktionell restkapacitet (FRCpleth, ml) och specifikt luftvägsmotstånd (sRAW, kPa/sek) (35) .

   4.4 Spirometri

   Testet kommer att inkludera forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC), förhållandet mellan de två volymerna (FEV1/FVC) och maximalt utandningsflöde (PEF).

   4.5 Test av diffusionskapacitet

   Diffusionskapacitetstestet kommer att utföras på samma utrustning som pletysmografin. Testet bestämmer lungens kolmonoxiddiffusionskapacitet (DLCO) och alveolarvolymen (VA) uttryckt i procent av förväntat värde.

   4.6 Impulsoscillometri

   Utrustningen kommer då att kunna analysera resistans i andningssystemet vid 5 Hz (R5), och vid 20 Hz (R20) och skillnaden mellan de två uppmätta resistanserna (Diff 5-20) (38,39).

   4.7 Holter-övervakning

   EKG-aktivitet under och efter ortostatisk och ansträngningstestning kommer att övervakas med en 2-kanals Holter-monitor. Deltagarna kommer att bära Holter-Monitorerna i 48 timmar efter aktivering vid första besöket och i 24 timmar efter aktivering vid andra besök. Detta resulterar i 3 datafiler:

   Med analysmjukvaran Pathfinder kommer vi att bedöma eventuella EKG-förändringar och hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) under och efter varje träningstest. Slutpunkter är HRV (slag-till-slag variation) och medelhavs-timmepuls.

   4.8 Ortostatiskt stresstest (aktivt stående)

   Under testet kommer vi att mäta blodtryck och puls med en automatisk blodtrycksmätare på vänster underarm.

   4.9 Träningsprovning

   Träningskapaciteten kommer att testas på en Lode Corival ® ergometercykel. Med mjukvarusystemet Jaeger MaesterScreen CPX kommer vi att övervaka lungventilation och gasutbyte i en andnings-för-andningsmätning. Under testsessionerna kommer hjärtfrekvens, blodtryck och elektrokardiogram att mätas kontinuerligt. Holter-monitorn registrerar även under träningstestet.

   Varje testdag tar cirka 4-5 timmar.

5. Statistik

   Om det är lämpligt kommer kontinuerliga data att rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD), annars kommer de att visas som medianvärde med 95 % konfidensintervall (CI). Jämförelse av kontinuerliga data kommer att göras med oparade Students t-test eller, för icke-normalfördelade data, Mann-Whitney-Wilcoxon rangsummetest. Alla korrelationer kommer att kontrolleras med enkla regressionsanalyser. Data från alla inkluderade deltagare kommer att användas för den statistiska analysen. Om korrelationer görs med datamaterialet kommer det att framgå av det publicerade materialet. Dataanalys kommer att utföras med Stata/IC 12.1 för Mac (StataCorp, Texas, USA).

   5.1. Effektberäkning

   Vår huvudhypotes är att β2-agonister ökar maximalt syreupptag vid träning till samma nivå som friska kontroller. Tidigare har samma kohort av VSD-patienter ansträngts i en annan studie och när det gäller maximal syreupptagning fann man en statistiskt och kliniskt signifikant skillnad jämfört med kontroller; 38,0 ± 8,2 ml kg-1 min-1 mot 47,7 ± 6,5 ml kg-1 min-1 9. Om vi ​​antar en sann skillnad på cirka 75 % med nuvarande effektmått och tillämpar en statistisk styrka på 90 % och en signifikansnivå på 95 %, måste vi därför inkludera 26 deltagare i var och en av de tre grupperna. Vi strävar efter att inkludera 30 deltagare i varje grupp och en total studiepopulation på 90 deltagare.

   Avvikelser i statistiken eller effektberäkningen kommer att framgå i publicerat material.

6. Datalagring

   Varje deltagare kommer att få ett identifikationsnummer som används för alla ändamål. En lista över identifieringskoder och fullständigt namn, adress och telefonnummer kommer att sparas och lagras säkert med Trial Master File (TMF) och i REDCap. Data kommer att lagras i 10 år. All digitaliserad data kommer att lagras på två hårddiskar - en portabel extern hårddisk som förvaras säkert bakom två låsta dörrar på avdelningen och en extern server vid namn REDCap med kontinuerlig backup. Varje identifikationsnummer kommer att ha en Case Report Form (CRF) som även innehåller utskrivna testdokument. Fysiska dokument kommer att förvaras bakom två låsta dörrar och CRF kommer att lagras med TMF.

   Ett källdatablad för informationen som noteras i CRF kommer att lagras med TMF. Den kommer att innehålla information om ursprunget till källdata rörande, inkludering och exkludering, randomisering, bioimpedansdata, lungfunktionsdata, Holter-Recordings och Holter-Recording-analysdata, ortostatiska stresstestdata och träningstestdata.

7. Etiska bekymmer

Studien genomförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen och dansk lag.

Projektet kommer att få tillstånd från den danska skyddsmyndigheten, den danska hälso- og medicinmyndigheten och Region Midtjyllands kommittéer för hälsoforskningsetik. Data kommer att hanteras i enlighet med personuppgiftslagen och deltagarnas säkerhet är alltid första prioritet under denna prövning.

Projektet kommer att övervakas av avdelningen för god klinisk praxis (GCP-enheten).