Paklitaxel a TAK-228 u uroteliálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
2. Pacienti musí mít diagnózu metastatického nebo pokročilého histologicky potvrzeného UC (uroteliální karcinom). Smíšené histologie jsou povoleny.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

4. Pacientky, které:

   • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s tím, že budou praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [např. , USPI, SmPC atd.]) po poslední dávce studovaného léku, OR
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně).

   Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

   • souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně).
   • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku

5. Screening klinických laboratorních hodnot, jak je uvedeno níže:

   • Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku.
   • Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruviktransamináza-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pokud jsou přítomny metastázy v játrech);
   • Renální: clearance kreatininu ≥50 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin);
   • Metabolické: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) <7,0 %, glukóza v séru nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl.
6. Schopnost polykat perorální léky.
7. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

8. Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   • Mozkové metastázy, které byly léčeny.
   • Žádný důkaz progrese onemocnění po dobu ≥ 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
   • Žádné krvácení po léčbě.
   • Vysazení dexamethasonu po dobu 4 týdnů před podáním první dávky TAK-228.
   • Žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik.

9. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou chemoterapii pro UC, bez omezení počtu předchozích systémových chemoterapeutických nebo zkušebních léčebných režimů. Konkrétně musí subjekty splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

   • Progrese po léčbě režimem, který zahrnuje platinovou sůl (např. - karboplatina nebo cisplatina) pro stadium IV onemocnění.

   NEBO

   • Recidiva onemocnění do jednoho roku od data poslední dávky chemoterapie nebo operace do dne podepsání informovaného souhlasu) po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě režimem zahrnujícím platinovou sůl.

10. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v.1.1. Pokud byla ozářena všechna místa měřitelného onemocnění, jedno místo musí vykazovat růst po ozáření.
11. Normální (nebo do 5 % spodní hranice) ejekční frakce levé komory

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba paklitaxelem pro UC (v jakémkoli nastavení – neoadjuvantní, adjuvantní nebo pro metastatické onemocnění). Pacienti léčení předchozím docetaxelem jsou způsobilí.
2. Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory TORC1/2 nebo inhibitory TORC1.
3. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci TAK-228. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy.
4. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako HbA1c > 7 %; jedinci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou povoleni v této studii, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
5. Přítomnost metastáz v centrálním nervovém systému, s výjimkou těch, které odpovídají požadavkům podrobně uvedeným u každého kritéria pro zařazení 8.
6. Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu.

7. Anamnéza některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před vstupem do studia:

   • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
   • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně TIA a arteriálních revaskularizačních výkonů
   • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
   • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha C)
   • Plicní embolie.

8. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění v době vstupu do studie, včetně:

   • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních činidel ke kontrole hypertenze před cyklem 1 Den 1 je povoleno.
   • Plicní Hypertenze.
   • Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou ABG (arteriální krevní plyn) nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti.
   • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně.
   • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie.
   • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor.
   • Základní prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes).
9. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce (PVC), bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3) nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie.
10. Není vyloučena řízená fibrilace síní, např. medikací nebo kardioverzí.
11. Léčba systémovými kortikosteroidy (buď IV nebo perorálními steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie, tj. prednison ≤ 10 mg nebo jeho ekvivalent) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku.
12. Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.
13. Příjem jakékoli zkoumané látky, chemoterapie nebo radiační terapie během 21 dnů před 1. dnem studie.
14. Jakákoli nevyřešená nehematologická toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby (jiná než alopecie).
15. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo neúplně zhojený chirurgický řez před zahájením studijní terapie
16. Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
17. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
18. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
19. Známá infekce virem lidské imunodeficience
20. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
21. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
22. Pacienti, kteří užívají inhibitory protonové pumpy (PPI) do 7 dnů od první dávky studovaného léku nebo kteří vyžadují léčbu PPI během studie, nebo ti, kteří užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin od první dávky studovaného léku.