Paklitaksel i TAK-228 w raku urotelialnym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie przerzutowego lub zaawansowanego, potwierdzonego histologicznie UC (rak urotelialny). Dozwolone są mieszane histologie.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

4. Pacjentki, które:

   • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB
   • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. , USPI, ChPL itp.]) po ostatniej dawce badanego leku, LUB
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem).

   Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem).
   • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

5. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

   • Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku.
   • Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-AlAT/SGPT w surowicy) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN) jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   • Nerki: klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania Cockrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny);
   • Metabolizm: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) <7,0%, stężenie glukozy w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i triglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl.
6. Zdolność do połykania leków doustnych.
7. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

8. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   • Przerzuty do mózgu, które zostały wyleczone.
   • Brak dowodów na progresję choroby przez ≥3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   • Brak krwawienia po leczeniu.
   • Odstawienie deksametazonu na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TAK-228.
   • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe.

9. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię z powodu WZJG, bez ograniczeń co do liczby wcześniejszych ogólnoustrojowych schematów chemioterapeutycznych lub eksperymentalnych schematów leczenia. W szczególności przedmioty muszą spełniać jedno lub więcej z następujących kryteriów:

   • Progresja po leczeniu schematem zawierającym sól platyny (np. karboplatynę lub cisplatynę) w stadium IV choroby.

   LUB

   • Nawrót choroby w ciągu roku od daty ostatniej dawki chemioterapii lub operacji do dnia podpisania świadomej zgody) po leczeniu neoadiuwantowym lub uzupełniającym schematem zawierającym sól platyny.

10. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST v.1.1. Jeśli wszystkie miejsca mierzalnej choroby zostały napromieniowane, jedno miejsce musi wykazywać wzrost po napromieniowaniu.
11. Normalna (lub w granicach 5% dolnej granicy) frakcja wyrzutowa lewej komory

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie paklitakselem w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (w dowolnej sytuacji – neoadiuwantowej, adjuwantowej lub choroby przerzutowej). Kwalifikują się pacjenci leczeni wcześniej docetakselem.
2. Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1.
3. Manifestacje złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, który może zmienić wchłanianie TAK-228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
4. źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c > 7%; osoby z historią przejściowej nietolerancji glukozy spowodowanej podawaniem kortykosteroidów są dopuszczone do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
5. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem tych, które odpowiadają wymaganiom wyszczególnionym w kryterium włączenia 8.
6. Dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową lub jakikolwiek współistniejący stan, który w opinii Badacza sprawia, że ​​udział uczestnika w badaniu jest niepożądany lub który zagroziłby przestrzeganiu protokołu.

7. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania:

   • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
   • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym zabiegi TIA i rewaskularyzacji tętnic
   • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
   • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
   • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik C)
   • Zatorowość płucna.

8. Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania, w tym:

   • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed cyklem 1. Dozwolony jest dzień 1.
   • Nadciśnienie płucne.
   • Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu.
   • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie.
   • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia.
   • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca.
   • Wydłużenie początkowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie).
9. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy lub niekontrolowane migotanie przedsionków), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3. według CTCAE) lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy.
10. Nie wyklucza się kontrolowanego migotania przedsionków, na przykład za pomocą leków lub kardiowersji.
11. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (steroidami dożylnymi lub doustnymi, z wyłączeniem inhalatorów lub niskodawkowej hormonalnej terapii zastępczej, tj. prednizonu ≤10 mg lub jego odpowiednika) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią.
13. Otrzymanie jakiegokolwiek badanego środka, chemioterapii lub radioterapii w ciągu 21 dni przed dniem badania 1.
14. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność niehematologiczna większa niż stopień 1 wg CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (inna niż łysienie).
15. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub niecałkowicie zagojone nacięcie chirurgiczne przed rozpoczęciem badanej terapii
16. Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
17. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
18. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
19. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności
20. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
21. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
22. Pacjenci, którzy przyjmują inhibitory pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku lub którzy wymagają leczenia PPI przez cały okres badania, lub ci, którzy przyjmują antagonistów receptora H2 w ciągu 24 godzin od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku.