Paclitaxel és TAK-228 uroteliális karcinómában

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női betegek.
2. A betegeknél metasztatikus vagy előrehaladott szövettanilag igazolt UC (uroteliális rák) diagnózisa kell, hogy legyen. Vegyes szövettan megengedett.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

4. Női betegek, akik:

   • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
   • műtétileg sterilek, VAGY
   • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert a beleegyezés aláírásától számított 90 napig (vagy a helyi címkézéstől függően tovább) [pl. , USPI, SmPC stb.]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszer nem használható együtt).

   Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

   • beleegyezik abba, hogy rendkívül hatékony akadálymentes fogamzásgátlást alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
   • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszer nem használható együtt).
   • beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során, vagy az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 120 napon belül

5. Klinikai laboratóriumi értékek szűrése az alábbiak szerint:

   • A csontvelő-tartalék megfelel: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül.
   • Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz-AST/SGOT és alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvics-transzamináz-ALT/SGPT) ≤ ULN (x5 x 5). ha májmetasztázisok vannak jelen);
   • Vese: kreatinin-clearance ≥50 ml/perc vagy a Cockroft-Gault becslés, vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra);
   • Metabolikus: glikozilált hemoglobin (HbA1c) <7,0%, éhomi szérum glükóz (≤ 130 mg/dL) és éhomi trigliceridek ≤ 300 mg/dl.
6. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
7. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

8. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében agyi metasztázis szerepel, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

   • Kezelt agyi metasztázisok.
   • A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt ≥ 3 hónapig nincs bizonyíték a betegség progressziójára.
   • Kezelés után nincs vérzés.
   • A TAK-228 első adagjának beadása előtt 4 hétig dexametazonnal végzett kezelésen kívüli kezelés.
   • Nincs folyamatos igény dexametazonra vagy epilepszia elleni szerekre.

9. Olyan betegek, akik korábban szisztémás kemoterápiás kezelésben részesültek UC miatt, a korábbi szisztémás kemoterápiás vagy vizsgálati kezelési rendek számának korlátozása nélkül. A tantárgyaknak konkrétan meg kell felelniük az alábbi kritériumok közül egynek vagy többnek:

   • Progresszió a IV. stádiumú betegség platina-sót (pl. karboplatint vagy ciszplatint) tartalmazó kezelési rendje után.

   VAGY

   • A betegség kiújulása az utolsó adag kemoterápia vagy műtét időpontjától számított egy éven belül a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásának napjáig) neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követően platina sót tartalmazó sémával.

10. Mérhető betegség, a RECIST v.1.1 definíciója szerint. Ha az összes mérhető betegség helyét besugározták, akkor az egyik helyen növekedésnek kell lennie a besugárzás után.
11. Normál (vagy az alsó határ 5%-án belüli) bal kamrai ejekciós frakció

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes paklitaxel kezelés UC esetén (bármilyen körülmények között - neoadjuváns, adjuváns vagy metasztatikus betegség esetén). A korábban docetaxellel kezelt betegek jogosultak.
2. Korábbi kezelés PI3K, AKT, kettős PI3K/mTOR inhibitorokkal, TORC1/2 gátlókkal vagy TORC1 gátlókkal.
3. Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen okból kifolyólag, amely megváltoztathatja a TAK-228 felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak.
4. A rosszul kontrollált diabetes mellitus HbA1c > 7%; A kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező alanyok is részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül.
5. Központi idegrendszeri metasztázis jelenléte, kivéve a 8. felvételi kritériumban részletezett megfelelési követelményeket.
6. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre vagy bármely olyan egyidejű állapotra utaló bizonyíték, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a vizsgálati terv betartását.

7. A tanulmányba való belépés előtti elmúlt 6 hónapban a következők bármelyike:

   • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
   • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a TIA-t és az artéria revaszkularizációs eljárásait
   • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
   • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
   • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség (lásd a C függeléket)
   • Tüdőembólia.

8. Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség a vizsgálatba való belépés időpontjában, beleértve:

   • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm). Vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására az 1. ciklus 1. napja előtt megengedett.
   • Pulmonális hipertónia.
   • Kontrollálatlan asztma vagy O2-telítettség < 90% ABG (Artériás vérgáz) analízissel vagy pulzoximetriával szobalevegőn.
   • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből.
   • Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia.
   • A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia.
   • A frekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. a QTc intervallum > 480 milliszekundum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében).
9. Az anamnézisben szereplő aritmia (multifokális korai kamrai összehúzódások (PVC), bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció), amely tüneti jellegű vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia.
10. A kontrollált pitvarfibrilláció, például gyógyszeres kezeléssel vagy kardioverzióval nem kizárt.
11. Szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelés (akár IV, akár orális szteroidok, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát, azaz a prednizon ≤10 mg vagy azzal egyenértékű) a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 1 héten belül.
12. Jelenleg terhes vagy szoptató nők.
13. Bármely vizsgálati szer, kemoterápia vagy sugárterápia átvétele az 1. vizsgálati napot megelőző 21 napon belül.
14. Bármilyen megoldatlan, nem hematológiai toxicitás, amely meghaladja a CTCAE 1. fokozatát a korábbi rákellenes kezelésből (az alopecia kivételével).
15. Nagy műtét 4 héten belül, vagy nem teljesen gyógyult sebészeti bemetszés a vizsgálati terápia megkezdése előtt
16. 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
17. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
18. Egyéb klinikailag jelentős társbetegségek, például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a páciens vizsgálatban való részvételét.
19. Ismert humán immunhiány vírus fertőzés
20. Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés.
21. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését
22. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) szednek, vagy akiknek PPI-kezelésre van szükségük a vizsgálat során, vagy akik H2-receptor antagonistákat szednek a vizsgált gyógyszer első adagját követő 24 órán belül.