Paclitaxel et TAK-228 dans le carcinome urothélial

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic de CU métastatique ou avancé histologiquement confirmé (cancer urothélial). Les histologies mixtes sont autorisées.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

4. Patientes qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU
   • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode de contraception efficace et 1 méthode efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus comme l'exige l'étiquetage local [par ex. , USPI, SmPC, etc.]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble).

   Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception de barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble).
   • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude

5. Dépistage des valeurs de laboratoire clinique comme spécifié ci-dessous :

   • Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude.
   • Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/sérum glutamique oxaloacétique transaminase-AST/SGOT et alanine aminotransférase/sérum glutamique pyruvique transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes);
   • Rénal : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation de Cockroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures) ;
   • Métabolisme : Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 %, glycémie à jeun (≤ 130 mg/dL) et triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL.
6. Capacité à avaler des médicaments oraux.
7. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

8. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • Métastases cérébrales qui ont été traitées.
   • Aucun signe de progression de la maladie pendant ≥ 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
   • Pas d'hémorragie après traitement.
   • Arrêt du traitement par la dexaméthasone pendant 4 semaines avant l'administration de la première dose de TAK-228.
   • Aucune exigence continue de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques.

9. Patients ayant reçu un traitement de chimiothérapie systémique antérieur pour la RCH, sans limite quant au nombre de schémas thérapeutiques chimiothérapeutiques systémiques ou expérimentaux antérieurs. Plus précisément, les sujets doivent répondre à un ou plusieurs des critères suivants :

   • Progression après un traitement avec un régime comprenant un sel de platine (par exemple, carboplatine ou cisplatine) pour la maladie de stade IV.

   OU ALORS

   • Récidive de la maladie dans un délai d'un an à compter de la date de la dernière dose de chimiothérapie ou de chirurgie jusqu'au jour où le consentement éclairé est signé) après un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec un régime comprenant un sel de platine.

10. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v.1.1. Si tous les sites de maladie mesurable ont été irradiés, un site doit avoir démontré une croissance après irradiation.
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche normale (ou dans les 5 % de la limite inférieure)

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par paclitaxel pour la RCH (dans n'importe quel contexte - néoadjuvant, adjuvant ou pour une maladie métastatique). Les patients traités antérieurement par le docétaxel sont éligibles.
2. Traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs TORC1/2 ou inhibiteurs TORC1.
3. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption du TAK-228. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus.
4. Diabète sucré mal contrôlé défini comme HbA1c > 7 % ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont admis dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.
5. Présence de métastases du système nerveux central, à l'exception de celles correspondant aux exigences détaillées par critère d'inclusion 8.
6. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.

7. Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude :

   • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
   • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris les procédures d'AIT et de revascularisation artérielle
   • Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
   • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe C)
   • Embolie pulmonaire.

8. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante au moment de l'entrée à l'étude, y compris :

   • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le jour 1 du cycle 1 est autorisée.
   • Hypertension pulmonaire.
   • Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse ABG (Arterial Blood Gas) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant.
   • Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire.
   • Bradycardie médicalement significative (symptomatique).
   • Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable.
   • Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes).
9. Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales (PVC), bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée), symptomatique ou nécessitant un traitement (grade CTCAE 3) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
10. La fibrillation auriculaire contrôlée, par exemple avec des médicaments ou une cardioversion, n'est pas exclue.
11. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose, c'est-à-dire de la prednisone ≤ 10 mg ou son équivalent) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
12. Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
13. Réception de tout agent expérimental, chimiothérapie ou radiothérapie dans les 21 jours précédant le jour de l'étude 1.
14. Toute toxicité non hématologique non résolue supérieure au grade CTCAE 1 d'un traitement anticancéreux antérieur (autre que l'alopécie).
15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant le début du traitement à l'étude
16. Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
17. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
18. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
19. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine
20. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection active connue ou soupçonnée de l'hépatite C.
21. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
22. Patients qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou qui nécessitent un traitement avec des IPP tout au long de l'essai ou ceux qui prennent des antagonistes des récepteurs H2 dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude.