Paclitaxel og TAK-228 i Urothelial Carcinoma

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.
2. Patienter skal have en diagnose af metastatisk eller fremskreden histologisk bekræftet UC (urothelial cancer). Blandede histologier er tilladt.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

4. Kvindelige patienter, der:

   • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere som påbudt af lokal mærkning [f.eks. , USPI, SmPC osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen).

   Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

   • Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen).
   • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

5. Screening af kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

   • Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodpladetal ≥ 100 x 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge forud for administration af studielægemidlet.
   • Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase-AST/SGOT og alanin aminotransferase/serum glutamin pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ UL2 xN (5 x UL2) hvis levermetastaser er til stede);
   • Nyre: kreatininclearance ≥50 ml/min baseret enten på Cockroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer);
   • Metabolisk: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) <7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL.
6. Evne til at sluge oral medicin.
7. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

8. Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Hjernemetastaser, som er blevet behandlet.
   • Ingen tegn på sygdomsprogression i ≥3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   • Ingen blødning efter behandling.
   • Off-behandling med dexamethason i 4 uger før administration af den første dosis af TAK-228.
   • Ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika.

9. Patienter, der har modtaget tidligere systemisk kemoterapibehandling for UC, uden grænse for antallet af tidligere systemiske kemoterapeutiske eller undersøgelsesbehandlingsregimer. Specifikt skal fagene opfylde et eller flere af følgende kriterier:

   • Progression efter behandling med et regime, der inkluderer et platinsalt (f.eks. - carboplatin eller cisplatin) for sygdomsstadie IV.

   ELLER

   • Tilbagefald af sygdom inden for et år fra datoen for sidste dosis kemoterapi eller operation, indtil den dag, hvor det informerede samtykke er underskrevet) efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med et regime, der inkluderer et platinsalt.

10. Målbar sygdom, som defineret af RECIST v.1.1. Hvis alle steder med målbar sygdom er blevet bestrålet, skal et sted have vist vækst efter bestråling.
11. Normal (eller inden for 5 % af nedre grænse) venstre ventrikulære ejektionsfraktion

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med paclitaxel til UC (i enhver sammenhæng - neoadjuverende, adjuverende eller for metastatisk sygdom). Patienter behandlet med tidligere docetaxel er kvalificerede.
2. Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere.
3. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​TAK-228. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.
4. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som HbA1c > 7 %; forsøgspersoner med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration er tilladt i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
5. Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet, bortset fra de matchende krav, der er beskrevet i henhold til inklusionskriterium 8.
6. Bevis for alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.

7. Historie om et af følgende inden for de sidste 6 måneder forud for studieoptagelse:

   • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
   • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder TIA og arterierevaskulariseringsprocedurer
   • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
   • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se appendiks C)
   • Lungeemboli.

8. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom på tidspunktet for studiestart, herunder:

   • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt.
   • Pulmonal hypertension.
   • Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved ABG-analyse (Arterial Blood Gas) eller pulsoximetri på rumluft.
   • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk indgreb, eller historie med ventiludskiftning.
   • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi.
   • Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator.
   • Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes).
9. Arytmi (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner (PVC'er), bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
10. Kontrolleret atrieflimren såsom med medicin eller kardioversion er ikke udelukket.
11. Behandling med systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi, dvs. prednison ≤10 mg eller tilsvarende) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.
13. Modtagelse af ethvert forsøgsmiddel, kemoterapi eller strålebehandling inden for 21 dage før undersøgelsesdag 1.
14. Enhver uafklaret ikke-hæmatologisk toksicitet større end CTCAE grad 1 fra tidligere kræftbehandling (bortset fra alopeci).
15. Større operation inden for 4 uger eller ufuldstændigt helet kirurgisk snit før start af studieterapi
16. Grad 2 eller højere perifer neuropati
17. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
18. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
19. Kendt human immundefekt virusinfektion
20. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion.
21. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
22. Patienter, der tager protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som kræver behandling med PPI'er under hele forsøget, eller dem, der tager H2-receptorantagonister inden for 24 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.