Bintrafusp Alfa (M7824) u pacientů s thymomem a karcinomem brzlíku

• KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený (patologickým oddělením/CCR/NCI) thymom nebo karcinom thymu.
• Účastníci museli mít alespoň jednu předchozí řadu chemoterapie na bázi platiny. Progresivní onemocnění musí být zdokumentováno před vstupem do studie a účastníci musí mít pokročilé, neresekovatelné onemocnění, které nelze podstoupit chirurgickou resekcí.
• Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
• Účastníci musí být ve věku >=18 let.
• Stav výkonu ECOG <=1.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů: >= 1500/mm3 NEBO >= 1,5 x 10(9)/l
  • krevní destičky: >=> 100 000/mm3 NEBO >= 100 x 10(9)/l
  • hemoglobin: >= 9 g/dl (může být podán transfuzí)
  • celkový bilirubin: <= horní hranice normálního rozmezí (ULN) NEBO <= 3,0 x ULN pro účastníky s prokázaným metastatickým onemocněním jater
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): <= 1,5 x ULN NEBO <= 5 x ULN pro subjekty s prokázaným metastatickým onemocněním jater
  • ALP: <= 2,5 x ULN
  • clearance kreatininu: >= 60 ml/min/1,73 m2 vypočítané pomocí eGRF v klinické laboratoři
  • INR: normální INR podle institucionálních směrnic
  • PT: <= 1,5 x ULN
  • aPTT: <= 1,5 x ULN
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku (WOCBP). POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není po menopauze. V případě potřeby bude k potvrzení postmenopauzálního stavu při screeningu zahrnuta hladina FSH. Účinky přípravku Bintrafusp alfa na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce lék.
• Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku nebo CNS jsou způsobilí za předpokladu, že se subjekt zotavil z jakýchkoli akutních vedlejších účinků radioterapie a nevyžaduje léčbu steroidy a jakákoli radiační terapie celého mozku byla dokončena alespoň 2 týdny před zařazením.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bintrafusp alfa.
• Anafylaxe v anamnéze nebo nedávná (do 5 měsíců) anamnéza nekontrolovatelného astmatu.
• Předchozí léčba blokádou imunitního kontrolního bodu zaměřenou na PD-1 nebo PD-L1 není povolena. Předchozí léčba jinými imunomodulačními léky, jako jsou vakcíny proti rakovině, je povolena na základě uvážení zkoušejících, pokud léčba nebyla přerušena kvůli život ohrožujícím nežádoucím příhodám (laboratorní abnormality samotné s předchozí léčbou nevyloučí účastníky z této studie).
• Souběžná léčba nepovoleným lékem
• předchozí protinádorová léčba během 14 dnů před léčbou (např. cytoredukční terapie, radioterapie [s výjimkou paliativní radioterapie zaměřené na kost], imunitní terapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu); velký chirurgický zákrok do 14 dnů před léčbou (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie); předchozí systémová léčba (nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší) imunosupresivy během 14 dnů před léčbou; použití hormonálních činidel pro protinádorovou terapii do 7 dnů před léčbou; nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 14 dnů před léčbou.

Poznámka: Subjekty užívající bisfosfonát nebo denosumab jsou způsobilé za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před léčbou.

• Předchozí maligní onemocnění v posledních 3 letech s následujícími výjimkami: bazaliom nebo spinocelulární karcinom in situ kůže léčený s kurativním záměrem, endoskopicky resekované GI karcinomy omezené na slizniční vrstvu bez recidivy za > 1 rok, cervikální karcinom in situ duktální karcinom in situ prsu, papilární nebo folikulární karcinom štítné žlázy a povrchový/nesvalově invazivní karcinom močového měchýře.
• Aktivní metastázy v mozku nebo CNS způsobující klinické příznaky nebo metastázy, které vyžadují terapeutickou intervenci.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky, s výjimkou diabetu typu I, vitiliga, psoriázy, autoimunitního onemocnění štítné žlázy nevyžadující imunosupresivní léčbu nebo čisté aplazie červených krvinek, které jsou adekvátně léčeny léčebnou terapií. Kromě toho bude během screeningu kontrolována vazba na anti-acetylcholinový receptor a protilátky proti pruhování a účastníci budou nezpůsobilí, pokud budou výsledky pozitivní, i když neexistuje klinická anamnéza autoimunitního onemocnění.
• Účastníci, kteří dostávají systémové kortikosteroidy v dávkách > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně, budou vyloučeni. Nicméně účastníci užívající inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách až 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleni v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

  • Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
  • Známá historie pozitivního testování na HIV nebo pozitivního testování na HIV při screeningu nebo známý syndrom získané imunodeficience.

HIV pozitivní účastníci TET nejsou způsobilí kvůli riziku rozvoje oportunních infekcí po léčbě inhibitorem imunitního kontrolního bodu. Kromě toho jsou účastníci TET vystaveni vyššímu riziku rozvoje oportunních infekcí v důsledku základních imunitních defektů. U této populace pacientů byly zdokumentovány předchozí případy diseminovaného herpes viru, cytomegaloviru a plísňových infekcí.

• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk, jsou způsobilí účastníci, kteří měli předchozí transplantace, které nevyžadují imunosupresi.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně <= 2 nebo jiného stupně <= 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
• Účastníci, kteří nejsou ochotni přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
• Těhotné nebo kojící ženy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože Bintrafusp alfa patří do třídy látek známých jako antineoplastika/monoklonální protilátky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem Bintrafusp alfa, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem Bintrafusp alfa.
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, cévní mozkové příhody/cévní mozkové příhody < 6 měsíců před zařazením do studie, infarktu myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovalo dodržování studijních požadavků. Všechny ostatní závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, pneumonitidy vyvolané léky vyžadující perorální nebo IV steroidy, intersticiální plicní onemocnění, plicní fibróza nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie. Vyloučeni jsou také účastníci s anamnézou krvácivé diatézy nebo nedávnými závažnými krvácivými příhodami, které zkoušející považoval za vysoce rizikové pro léčbu zkoumanými léky.
• Aplikace živé vakcíny během 4 týdnů před léčbou, s výjimkou očkování proti COVID-19