AGEN1884 Plus AGEN2034 v kombinaci s cisplatinou-gemcitabin pro svalově invazivní rakovinu močového měchýře

Kritéria pro zařazení

1. Diagnostika svalově invazivního, nemetastatického uroteliálního karcinomu močového měchýře, cT2-4, N0-1, M0

2. Nárok na chemoterapii na bázi cisplatiny, přičemž způsobilost je definována jako splňující všechna následující kritéria:

   1. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ¬0-1
   2. Clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min, měřená 24hodinovým sběrem moči nebo odhadnutá rovnicí CKD-EPI. Pacienti s CrCl mezi 50 - 60 ml/min jsou způsobilí pro studii, ale budou dostávat rozdělenou dávku cisplatiny
   3. Stupeň < 2 ztráta sluchu
   4. Periferní neuropatie stupně < 2
   5. Srdeční selhání třídy < III podle New York Heart Association
3. Způsobilý k podávání gemcitabinu v dávkování zde

4. Pacienti musí mít funkci orgánů a kostní dřeně splňující níže uvedená kritéria:

   Absolutní počet neutrofilů > 2 000/mcL Hemoglobin > 9,0 mg/ml Krevní destičky > 100 000/mcL Celkový bilirubin v normálních mezích nebo o kterém je známo, že je zvýšený v důsledku benigního defektu konjugace, jako je Gilbertův syndrom, o čemž svědčí normální hladina konjugovaného bilirubinu < AST/AL 3X limity ústavního normálu Clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2, měřeno při sběru moči za 24 hodin nebo odhadnuté pomocí CKD-EPI, podle toho, která hodnota je větší

5. Podepsaný písemný informovaný souhlas s povolením přenosu nádorové tkáně a produkce peptidů a s přijetím experimentální léčby a sledování, pokud je to přijatelné, nebo sledování bez experimentální léčby jinak
6. Věk ≥18 let
7. K dispozici čerstvá tkáň z chirurgické excize. Pokud není k dispozici čerstvý tkáň, lze použít archivační tkáň.

8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studovaného léku). Neplodnost (jiná než ze zdravotních důvodů) je definována jako 1 z následujících:

   1. ≥ 45 let a amenoreická déle než 1 rok podle vlastního hlášení.
   2. Amenoreická po dobu > 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po pretriálním (screeningovém) vyhodnocení.
   3. Stav po hysterektomii, -ooforektomii nebo -podvázání vejcovodů. Pokud jsou ženy ve fertilním věku, musí být ženy ochotny během studie používat adekvátní antikoncepci, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

Muži s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomu v průběhu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce studijní terapie. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.

Poznámka: Abstinence je přijatelná pro ženy i muže, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení

1. Subjekty nesměly dříve dostávat inhibitor kontrolního bodu, tj. protilátku anti-PD-1, anti-PD L1 nebo anti CTLA-4.

2. Subjekty nesměly dříve dostávat protirakovinné léky nebo zkoumané léky na nemoc, která je studována v následujících oknech:

   A. ≤ 28 dní pro předchozí monoklonální protilátku použitou k protinádorové léčbě, s výjimkou denosumabu b. ≤ 7 dní na imunosupresivní léčbu z jakéhokoli důvodu, s následujícími výjimkami: i. Fyziologická náhrada steroidů u adrenální insuficience (např. <10 mg prednisonu denně) je povolena.

   ii. Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů pro radiografické postupy je povoleno.

   C. Systémové kortikosteroidy po dobu < 7 dnů nejsou povoleny, s výjimkou případů definovaných výše. d. ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léčiva pro všechna ostatní hodnocená studovaná léčiva nebo zařízení

3. Má přetrvávající toxicitu související s předchozí terapií podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (NCI-CTCAE) National Cancer Institute, stupeň závažnosti >1.

   Poznámka: Senzorická neuropatie nebo alopecie stupně ≤2 jsou přijatelné.

4. Má známé závažné hypersenzitivní reakce na plně lidské monoklonální protilátky (NCI-CTCAE verze 5.0 stupeň ≥3), jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu.
5. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění v anamnéze (vhodní jsou jedinci s diabetem typu 1, vitiligem, lupénkou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu). Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza] jsou z této studie vyloučeni.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách >10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na nekontrolované infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo sociální situace, které by podle mínění omezovaly dodržování požadavků studie. ošetřujícího zkoušejícího nebo lékařského monitoru.
8. Anamnéza nesnášenlivosti nebo alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AGEN1884 nebo AGEN2034.
9. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
10. Příjem živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
11. Neschopnost dodržet protokol