AGEN1884 más AGEN2034 combinado con cisplatino y gemcitabina para el cáncer de vejiga con invasión muscular

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico de carcinoma urotelial de vejiga músculo-invasivo, no metastásico, cT2-4, N0-1, M0

2. Elegible para recibir quimioterapia basada en cisplatino, y la elegibilidad se define como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de ¬0-1
   2. Aclaramiento de creatinina (CrCl) de >50 ml/min, medido por recolección de orina de 24 horas o estimado por la ecuación CKD-EPI. Los pacientes con CrCl entre 50 y 60 ml/min son elegibles para el estudio, pero recibirán una dosis dividida de cisplatino
   3. Pérdida auditiva de grado < 2
   4. Neuropatía periférica de grado < 2
   5. Insuficiencia cardíaca clase < III de la New York Heart Association
3. Elegible para recibir gemcitabina como se dosifica aquí

4. Los pacientes deben tener una función de órganos y médula que cumpla con los siguientes criterios:

   Recuento absoluto de neutrófilos > 2000/mcL Hemoglobina > 9,0 mg/ml Plaquetas > 100 000/mcL Bilirrubina total dentro de los límites normales o que se sabe que está elevada debido a un defecto de conjugación benigno como el síndrome de Gilbert, como lo demuestra un nivel normal de bilirrubina conjugada AST/ALT < 3 veces los límites normales institucionales Depuración de creatinina (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2, medido con recolección de orina de 24 horas o estimado por CKD-EPI, lo que sea mayor

5. Consentimientos informados firmados y por escrito para permitir la transferencia de tejido tumoral y la producción de péptidos y para recibir tratamiento experimental y seguimiento si está de acuerdo, o seguimiento sin tratamiento experimental de lo contrario
6. Edad ≥18 años
7. Disponible tejido fresco de escisión quirúrgica. Si no se dispone de tejido fresco, se puede utilizar tejido de archivo.

8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio). La posibilidad de no tener hijos (que no sea por razones médicas) se define como 1 de los siguientes:

   1. ≥ 45 años de edad y amenorreica durante > 1 año según autoinforme.
   2. Amenorreica durante más de 2 años sin histerectomía y ooforectomía, y valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al juicio (detección).
   3. Estado posterior a la histerectomía, -ooforectomía o ligadura de trompas. Si están en edad fértil, las mujeres deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un condón durante todo el ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben estar de acuerdo en usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

Nota: La abstinencia es aceptable tanto para mujeres como para hombres si este es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.

Criterio de exclusión

1. Los sujetos no deben haber recibido previamente un inhibidor de puntos de control, es decir, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD L1 o anti CTLA-4.

2. Los sujetos no deben haber recibido previamente medicamentos contra el cáncer o medicamentos en investigación para la enfermedad en estudio dentro de los siguientes períodos:

   a. ≤ 28 días para el anticuerpo monoclonal anterior utilizado para la terapia contra el cáncer, con la excepción de denosumab b. ≤ 7 días para tratamiento inmunosupresor por cualquier motivo, con las siguientes excepciones: i. Se permite el reemplazo fisiológico de esteroides para la insuficiencia suprarrenal (p. ej., <10 mg de prednisona por día).

   ii. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos para procedimientos radiográficos.

   C. Los corticosteroides sistémicos < 7 días no están permitidos excepto como se define anteriormente. d. ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para todos los demás dispositivos o fármacos del estudio en investigación

3. Tiene toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 (NCI-CTCAE) Grado >1 de gravedad.

   Nota: la neuropatía sensorial o la alopecia de grado ≤2 son aceptables.

4. Ha conocido reacciones graves de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales completamente humanos (NCI-CTCAE Versión 5.0 Grado ≥3), antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.
5. Activos o antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune (son elegibles los sujetos con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor). Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener] están excluidos de este estudio.
6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección no controlada, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión de los el investigador tratante o monitor médico.
8. Antecedentes de intolerancia o reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AGEN1884 o AGEN2034.
9. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
10. Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Incapacidad para cumplir con el protocolo.