AGEN1884 Plus AGEN2034 combinato con cisplatino-gemcitabina per carcinoma della vescica muscolo-invasivo

Criterio di inclusione

1. Diagnosi di carcinoma uroteliale della vescica muscolo-invasivo, non metastatico, cT2-4, N0-1, M0

2. Idoneo a ricevere chemioterapia a base di cisplatino, con idoneità definita come soddisfare tutti i seguenti criteri:

   1. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di ¬0-1
   2. Clearance della creatinina (CrCl) >50 ml/min, misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore o stimata mediante l'equazione CKD-EPI. I pazienti con CrCl tra 50 e 60 ml/min sono eleggibili per lo studio ma riceveranno cisplatino a dose frazionata
   3. Perdita dell'udito di grado <2
   4. Neuropatia periferica di grado < 2
   5. Insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association <III
3. Idoneo a ricevere gemcitabina come dosato qui

4. I pazienti devono avere una funzionalità degli organi e del midollo che soddisfi i seguenti criteri:

   Conta assoluta dei neutrofili > 2.000/mcL Emoglobina > 9,0 mg/mL Piastrine > 100.000/mcL Bilirubina totale entro i limiti normali o notoriamente elevata a causa di un difetto di coniugazione benigno come la sindrome di Gilbert, come evidenziato dal normale livello di bilirubina coniugata AST/ALT < 3 volte i limiti normali istituzionali Clearance della creatinina (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2, come misurato con la raccolta delle urine delle 24 ore o stimato da CKD-EPI, qualunque sia il maggiore

5. Consensi informati scritti e firmati per consentire il trasferimento del tessuto tumorale e la produzione di peptidi e per ricevere il trattamento sperimentale e il monitoraggio se consentito, o altrimenti il ​​monitoraggio senza trattamento sperimentale
6. Età ≥18 anni
7. Tessuto fresco disponibile dall'escissione chirurgica. Se il tessuto fresco non è disponibile, è possibile utilizzare tessuto d'archivio.

8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening (entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio). Il potenziale non fertile (diverso da motivi medici) è definito come 1 dei seguenti:

   1. ≥ 45 anni di età e amenorrea da > 1 anno secondo l'autovalutazione.
   2. Amenorrea da > 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione preliminare (screening).
   3. Stato post-isterectomia, ooforectomia o legatura delle tube. Se in età fertile, i soggetti di sesso femminile devono essere disposti a utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

I soggetti di sesso maschile con una o più partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo per tutta la durata della sperimentazione, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. I maschi con partner in gravidanza devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.

Nota: l'astinenza è accettabile sia per i soggetti di sesso femminile che per quelli di sesso maschile se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito dal soggetto.

Criteri di esclusione

1. I soggetti non devono aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint, ad esempio anticorpo anti-PD-1, anti-PD L1 o anti CTLA-4.

2. I soggetti non devono aver ricevuto in precedenza farmaci antitumorali o farmaci sperimentali per la malattia in studio entro le seguenti finestre:

   UN. ≤ 28 giorni per un precedente anticorpo monoclonale utilizzato per la terapia antitumorale, ad eccezione di denosumab b. ≤ 7 giorni per trattamento immunosoppressivo per qualsiasi motivo, con le seguenti eccezioni: i. È consentita la sostituzione fisiologica degli steroidi per l'insufficienza surrenalica (ad esempio, <10 mg di prednisone al giorno).

   ii. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica per le procedure radiografiche.

   C. I corticosteroidi sistemici < 7 giorni non sono consentiti ad eccezione di quanto sopra definito. D. ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per tutti gli altri farmaci o dispositivi sperimentali in studio

3. Ha una tossicità persistente correlata alla precedente terapia del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 (NCI-CTCAE) Grado >1 gravità.

   Nota: la neuropatia sensoriale o l'alopecia di grado ≤2 è accettabile.

4. Ha conosciuto gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali completamente umani (NCI-CTCAE versione 5.0 Grado ≥3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato.
5. Attivo o storia di qualsiasi malattia autoimmune (sono idonei soggetti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo). I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune [ad es. Granulomatosi di Wegener] sono esclusi da questo studio.
6. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
7. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a infezione incontrollata, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio secondo il parere di l'investigatore curante o il monitor medico.
8. Storia di intolleranza o reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad AGEN1884 o AGEN2034.
9. Donne in gravidanza o allattamento.
10. Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Incapacità di aderire al protocollo