Doxorubicin Plus Dual Checkpoint Blockade pro sarkomy měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podpisu a data na formuláři souhlasu.
2. Prohlásila ochotu dodržovat všechny postupy studie a být k dispozici po dobu trvání studie.
3. Být muž nebo žena ve věku 18-100 let v době podpisu informovaného souhlasu.
4. Mít histologickou diagnózu pokročilého nebo metastatického sarkomu měkkých tkání (STS) (místním patologickým přehledem), který nelze vyléčit chirurgicky, pro který zkoušející považuje léčbu doxorubicinem za vhodnou.

5. Má jednu z následujících histologií:

   • synoviální sarkom,
   • maligní nádory pochvy periferních nervů,
   • dediferencovaný, pleomorfní nebo myxoidní/kulatý buněčný liposarkom,
   • leiomyosarkom dělohy nebo měkkých tkání,
   • maligní nádor phylloides,
   • nediferencované pleomorfní sarkomy vysokého stupně (HGUPS/MFH),
   • myxofibrosarkom,
   • fibrosarkom,
   • angiosarkom,
   • vřetenobuněčný nebo nediferencovaný sarkom NOS,
   • maligní myoepiteliom,
   • maligní solitární fibrózní tumor/hemangiopericytom,
   • epiteloidní hemangioendoteliom,
   • Jakákoli jiná histologie nebo standardní léčba, která není specificky řešena, bude přezkoumána hlavním zkoušejícím a patologem pro konečné stanovení způsobilosti.
6. Mít měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) (Příloha A). Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radioterapie.
7. Absolvoval(a) 0 nebo 1 předchozí systémovou léčbu metastatického sarkomu a předchozí antracykliny nebo inhibitory kontrolního bodu NO.
8. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v tabulce 1.
9. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (definice měřítek viz příloha B).
10. Pacienti musí souhlasit a být ochotni podstoupit biopsii jádra nádoru jehlou ve dvou časových bodech: 1. Výchozí stav, 2. Cyklus 2 Den 5; třetí biopsie pro mimostudii/progresi je volitelná, ale doporučuje se. Podle úsudku intervenčního radiologa musí být alespoň jedno místo nádoru přístupné pro biopsii.
11. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

12. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit buď s tím, že budou praktikovat 2 lékařsky uznávané vysoce účinné metody antikoncepce současně, nebo se zdržet heterosexuálního styku od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Viz Příloha B pro protokolem schválené vysoce účinné metody kombinací antikoncepce. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

    • Negativní těhotenský test je vyžadován u žen ve fertilním věku. Žena ve fertilním věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1. neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2. nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících nebo 730 dnech).
    • Během léčby je třeba se vyvarovat početí.
13. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Předchozí vasektomie v anamnéze nenahrazuje požadavek na používání antikoncepce.
14. Subjekty musí buď vlastnit nebo podstoupit umístění centrálního žilního katétru, včetně katétru pro ferézu nebo trifuze, PICC linky nebo portu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba antracykliny nebo inhibitory kontrolních bodů.
2. Hypersenzitivita na doxorubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku.
3. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky (během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1).
4. Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo se nezotavila (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.
5. Pacient měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny . Subjekty s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
6. Další známá malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.
7. Pacienti se základní imunitní nedostatečností, chronickými infekcemi včetně HIV, hepatitidy nebo tuberkulózy (TB) nebo autoimunitním onemocněním.
8. Pacienti se základními hematologickými problémy včetně krvácivé diatézy, se známým předchozím gastrointestinálním krvácením vyžadujícím intervenci během posledních 6 měsíců. Nově diagnostikovaná plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza musí být klinicky stabilní na antikoagulačním režimu po dobu ≥ 4 týdnů od 1. dne 1. cyklu.
9. Má známou anamnézu neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala léčbu perorálními kortikosteroidy k vymizení do 12 měsíců před vstupem do studie, nebo důkazy zobrazovacími metodami nebo symptomy aktivní neinfekční pneumonitidy.
10. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní na základě následujících skutečností: 1) MRI mozek získaný během screeningových hodnocení nevykazuje žádné radiografické známky progrese nebo nových lézí, 2) jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu, 3) není potřeba steroidy po dobu nejméně 28 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu. Pacienti bez známé anamnézy mozkových metastáz nevyžadují screening mozku MRI před zařazením do studie.
11. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
12. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
13. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie
14. Prodloužený QTc interval na screeningovém EKG >475 ms.
15. Ejekční frakce <50 % pomocí 2D ECHO při screeningu.
16. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění/stav včetně poruch souvisejících s užíváním látek, které podle úsudku zkoušejícího (zkoušejících) pravděpodobně naruší nebo omezí dodržování požadavků studie/léčby, včetně onemocnění srdce třídy NYHA II nebo vyšší (definice viz Příloha C).
17. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
18. Měl předchozí závažnou hypersenzitivní reakci na jinou monoklonální protilátku.
19. Primární nebo sekundární imunodeficience (včetně imunosupresivního onemocnění, autoimunitního onemocnění [s výjimkou hypotyreózy, inzulín-dependentního diabetes mellitus nebo vitiliga] nebo užívání imunosupresivních léků).