AGEN1884 Plus AGEN2034 w połączeniu z cisplatyną-gemcytabiną w leczeniu naciekającego mięśnie raka pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia

1. Rozpoznanie naciekającego do mięśnia, nieprzerzutowego raka urotelialnego pęcherza moczowego, cT2-4, N0-1, M0

2. Kwalifikujący się do chemioterapii opartej na cisplatynie, przy czym kwalifikacja jest zdefiniowana jako spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

   1. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group ¬0-1
   2. Klirens kreatyniny (CrCl) >50 ml/min, mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub oszacowany za pomocą równania CKD-EPI. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 50 a 60 ml/min kwalifikują się do badania, ale otrzymają podzieloną dawkę cisplatyny
   3. Ubytek słuchu stopnia < 2
   4. Neuropatia obwodowa stopnia < 2
   5. Niewydolność serca klasy <III wg New York Heart Association
3. Kwalifikuje się do otrzymywania gemcytabiny w podanej tutaj dawce

4. Czynność narządów i szpiku u pacjentów musi spełniać poniższe kryteria:

   Bezwzględna liczba neutrofili > 2 000/ml Hemoglobina > 9,0 mg/ml Płytki krwi > 100 000/ml Stężenie bilirubiny całkowitej w granicach normy lub podwyższone z powodu łagodnego defektu koniugacji, takiego jak zespół Gilberta, na co wskazuje prawidłowy poziom bilirubiny sprzężonej AspAT/AlAT < 3-krotność norm instytucjonalnych Klirens kreatyniny (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2, mierzona podczas 24-godzinnej zbiórki moczu lub szacowana na podstawie CKD-EPI, w zależności od tego, która wartość jest większa

5. Podpisana, pisemna świadoma zgoda na przeniesienie tkanki nowotworowej i produkcję peptydów oraz poddanie się leczeniu eksperymentalnemu i monitorowaniu, jeśli wyrażono na to zgodę, lub monitorowanie bez leczenia eksperymentalnego w przeciwnym razie
6. Wiek ≥18 lat
7. Dostępna świeża tkanka z wycięcia chirurgicznego. Jeśli świeża tkanka nie jest dostępna, można użyć tkanki archiwalnej.

8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku). Niezdolność do zajścia w ciążę (z powodów innych niż medyczne) definiuje się jako 1 z poniższych:

   1. ≥ 45 lat i brak miesiączki przez ponad 1 rok według samoopisu.
   2. Brak miesiączki przez ponad 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym na podstawie oceny przedprocesowej (przesiewowej).
   3. Stan po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Jeśli pacjentki mogą zajść w ciążę, kobiety muszą być chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Uczestnicy płci męskiej mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii. Mężczyźni z partnerkami w ciąży muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna zarówno dla kobiet, jak i mężczyzn, jeśli jest to ustalona i preferowana metoda antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymać inhibitora punktu kontrolnego, tj. przeciwciała anty-PD-1, anty-PD L1 lub anty CTLA-4.

2. Uczestnicy nie mogą wcześniej otrzymywać leków przeciwnowotworowych ani leków eksperymentalnych na badaną chorobę w następujących przedziałach czasowych:

   A. ≤ 28 dni w przypadku wcześniejszego przeciwciała monoklonalnego stosowanego w terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem denosumabu b. ≤ 7 dni na leczenie immunosupresyjne z jakiegokolwiek powodu, z następującymi wyjątkami: Fizjologiczna steroidoterapia zastępcza w przypadku niewydolności kory nadnerczy (np. <10 mg prednizonu na dobę) jest dozwolona.

   II. Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych kortykosteroidów w procedurach radiograficznych.

   C. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy < 7 dni są niedozwolone, z wyjątkiem przypadków określonych powyżej. D. ≤ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku w przypadku wszystkich innych badanych leków lub urządzeń

3. Ma utrzymującą się toksyczność związaną z wcześniejszą terapią National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 (NCI-CTCAE) Stopień ciężkości >1.

   Uwaga: Dopuszczalna jest neuropatia czuciowa lub łysienie stopnia ≤2.

4. Znane są ciężkie reakcje nadwrażliwości na w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne (NCI-CTCAE wersja 5.0 stopień ≥3), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma.
5. Czynna lub w przeszłości jakakolwiek choroba autoimmunologiczna (osoby z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego kwalifikują się). Pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera] są wykluczeni z tego badania.
6. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg na dobę równoważnej prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub sytuacje społeczne, które w opinii prowadzącego badanie lub monitora medycznego.
8. Historia nietolerancji lub reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AGEN1884 lub AGEN2034.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
10. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Niezdolność do przestrzegania protokołu