RaPiDS – studie fáze 2 anti-PD-1 nezávisle nebo v kombinaci s anti-CTLA-4 u rakoviny děložního čípku druhé linie

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením písemného informovaného souhlasu. (Účast na farmakogenomickém testování je nepovinná).
2. Být ≥18 let.

3. Diagnóza:

   1. Mít (1) histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu spinocelulárního karcinomu, adenoskvamózního karcinomu nebo adenokarcinomu děložního čípku a (2) metastatické, lokálně pokročilé a/nebo neresekovatelné onemocnění v době zařazení. Histologické potvrzení původního primárního nádoru je vyžadováno prostřednictvím zprávy o patologii.

      Poznámka: Následující cervikální tumory nejsou vhodné: minimální odchylka/adenoma malignum, adenokarcinom žaludku, karcinom z jasných buněk a mezonefrický karcinom.

   2. Má rakovinu děložního čípku a po režimu léčby na bázi platiny (první linie) pokročilého (recidivujícího, neresekovatelného nebo metastatického) onemocnění recidivoval.

4. Měřitelná nemoc:

   A. Mít měřitelné onemocnění na zobrazení založeném na RECIST verze 1.1 podle hodnocení zkoušejícího a nezávislého centrálního radiologického hodnocení.

   Poznámka: Pacienti bez centrálně potvrzeného měřitelného onemocnění na začátku nebudou způsobilí pro tuto studii.

   Poznámka: Pacienti musí mít alespoň 1 „cílovou lézi“, aby mohli být použity k posouzení odpovědi, jak je definováno v RECIST verze 1.1. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dnů po dokončení radiační terapie.

5. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce a výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Mít dostatečnou orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Adekvátní hematologická funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10^9/l, počtem krevních destiček > 100 x 10^9/l a hemoglobinem >8 g/dl (bez transfuzí do 1 týdne po první dávce).
   2. Adekvátní funkce jater založená na hladině celkového bilirubinu ≤ 1,5 ústavní horní hranice normálu (IULN), hladině aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5 x IULN, hladině alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 x IULN a alkalické fosfatáze ≤ 5 IULN. albumin ≥3,0 mg/dl.
   3. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle institucionálního standardu. Metody hodnocení by měly být zaznamenány.
   4. Adekvátní koagulace definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) nebo protrombinovým časem ≤ 1,5 x IULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu); a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu)

7. Nemá žádnou anamnézu jiné primární malignity, s výjimkou:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění a povrchové rakoviny močového měchýře.

8. Pacienti musí poskytnout dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně FFPE, nejlépe z nejnovější biopsie nádorové léze, odebraný buď v době nebo po stanovení diagnózy pokročilého nebo metastatického onemocnění A z místa, které nebylo dříve ozářeno. Archivní nádorová tkáň musí být ≤ 3 roky stará. Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, bude vyžadována čerstvá biopsie (podrobnosti viz část 7.2.3.1).

   Poznámka: Vyžaduje se tkáň z biopsie jádra nebo excizní biopsie nebo z resekce.

9. Pacientky musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studovaného léku), pokud jsou ve fertilním věku nebo v neplodném věku. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

   1. ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok,
   2. amenorea ≥ 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí po pretriálním (screeningovém) vyhodnocení,
   3. Anamnéza hysterektomie, ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.
   4. Definitivní ozáření pánve pro léčbu rakoviny děložního čípku.
10. Pokud jsou pacientky ve fertilním věku, musí být ochotny používat 2 adekvátní bariérové ​​metody v průběhu studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
11. Je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

Pacient musí být vyloučen z účasti ve studii, pokud:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

2. Má neadekvátní vymývací období před první dávkou studovaného léku definované jako:

   1. podstoupil systémovou cytotoxickou chemoterapii nebo biologickou terapii během 3 týdnů před první dávkou,
   2. Přijatá radioterapie do 3 týdnů před první dávkou, popř
   3. Během 4 týdnů před první dávkou podstoupil velkou operaci.

3. Absolvoval předchozí terapii:

   1. Jakákoli protilátka/lék zacílený na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4)
   2. Více než 1 systémový léčebný režim pro pokročilý (recidivující, neresekovatelný nebo metastatický) karcinom děložního čípku, pro který je pacientka zvažována do studie.

4. Má přetrvávající toxicitu související s předchozí terapií podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0 (NCI-CTCAE) National Cancer Institute, stupeň závažnosti >1.

   Poznámka: Senzorická neuropatie nebo alopecie stupně ≤2 jsou přijatelné.

5. Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným činidlem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).
6. Má známé závažné reakce z přecitlivělosti na plně lidské monoklonální protilátky (stupeň NCI-CTCAE ≥3), jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu.
7. podstoupil systémovou léčbu kortikosteroidy ≤ 7 dní před první dávkou zkušební léčby nebo obdržel jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní medikace (použití kortikosteroidů ve studii k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích příhod (AE) a/nebo premedikaci pro intravenózní kontrast alergie/reakce jsou povoleny). Výjimkou z tohoto pravidla jsou pacienti, kteří denně dostávají substituční léčbu kortikosteroidy. Denní prednison v dávkách až 5 mg nebo ekvivalentní dávce hydrokortizonu jsou příklady povolené substituční terapie.

8. Má nádor centrálního nervového systému (CNS), metastázu(y) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikovanou buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu NEBO identifikované před souhlasem.

   Poznámka: Pacienti s anamnézou mozkových metastáz, kteří byli léčeni, se mohou zúčastnit za předpokladu, že při screeningu vykazují známky stabilních supra-tentoriálních lézí (na základě 2 souborů mozkových snímků, provedených s odstupem ≥ 4 týdnů a získaných po léčbě mozkových metastáz). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být minimální a lze je očekávat jako následky léčených lézí. U jedinců, kteří dostávali steroidy jako součást léčby mozkových metastáz, musí být steroidy vysazeny ≥ 7 dní před první dávkou studovaného léku.

9. Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo imunosupresivní systémovou léčbu do 2 let od zahájení zkušební léčby (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu imunosupresivní systémové léčby.

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.

10. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
11. Má nebo měl intersticiální plicní onemocnění (ILD) NEBO měl v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV kortikosteroidy.
12. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní (IV) systémovou léčbu.
13. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
14. Má známou aktivní hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo tuberkulózu. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV ribonukleové kyseliny (RNA) vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
15. Má klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozkovou příhodu/mrtvici nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od zařazení, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥II podle New York Heart Association) nebo závažnou nekontrolovanou srdeční arytmii vyžadující léčbu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu). Léčivé užívání marihuany není považováno za „nezákonné“ a je povoleno jej užívat před a během zápisu.
19. Je nezpůsobilý k právním úkonům nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.