AGEN1884 plus AGEN2034 kombiniert mit Cisplatin-Gemcitabin bei muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien

1. Diagnose des muskelinvasiven, nicht metastasierten Urothelkarzinoms der Blase, cT2-4, N0-1, M0

2. Anspruch auf eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, wobei die Berechtigung durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert ist:

   1. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group beträgt ¬0-1
   2. Kreatinin-Clearance (CrCl) von > 50 ml/min, gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt durch die CKD-EPI-Gleichung. Patienten mit einer CrCl zwischen 50 und 60 ml/min sind für die Studie geeignet, erhalten jedoch eine geteilte Dosis Cisplatin
   3. Hörverlust Grad < 2
   4. Periphere Neuropathie Grad < 2
   5. Herzinsuffizienz der Klasse < III der New York Heart Association
3. Berechtigt, Gemcitabin in der hier angegebenen Dosierung zu erhalten

4. Die Organ- und Knochenmarksfunktion der Patienten muss die folgenden Kriterien erfüllen:

   Absolute Neutrophilenzahl > 2.000/mcL Hämoglobin > 9,0 mg/mL Blutplättchen > 100.000/mcL Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen oder aufgrund eines gutartigen Konjugationsdefekts wie dem Gilbert-Syndrom bekanntermaßen erhöht, was durch den normalen konjugierten Bilirubinspiegel AST/ALT < nachgewiesen wird 3X institutionelle Normalgrenzen Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min/1,73 m2, gemessen mit 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt durch CKD-EPI, je nachdem, welcher Wert größer ist

5. Unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärungen, um den Transfer von Tumorgewebe und die Produktion von Peptiden zu erlauben und, sofern damit einverstanden, eine experimentelle Behandlung und Überwachung zu erhalten, oder andernfalls eine Überwachung ohne experimentelle Behandlung
6. Alter ≥18 Jahre
7. Verfügbares frisches Gewebe aus chirurgischer Entfernung. Wenn kein frisches Gewebe verfügbar ist, kann Archivgewebe verwendet werden.

8. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening (innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation) ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Nicht gebärfähiges Potenzial (außer aus medizinischen Gründen) ist definiert als einer der folgenden Punkte:

   1. ≥ 45 Jahre alt und laut Selbsteinschätzung seit > 1 Jahr amenorrhoisch.
   2. Amenorrhoisch seit > 2 Jahren ohne Hysterektomie und Oophorektomie und Wert des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich nach präklinischer (Screening-)Bewertung.
   3. Status nach Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur. Wenn weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind, müssen sie bereit sein, während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Männliche Probanden mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung eines Kondoms während der gesamten Studie zustimmen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Männer mit schwangeren Partnerinnen müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.

Hinweis: Abstinenz ist sowohl für weibliche als auch für männliche Probanden akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode des Probanden ist.

Ausschlusskriterien

1. Die Probanden dürfen zuvor keinen Checkpoint-Inhibitor erhalten haben, d. h. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper.

2. Die Probanden dürfen innerhalb der folgenden Zeiträume zuvor keine Krebsmedikamente oder Prüfpräparate für die untersuchte Krankheit erhalten haben:

   A. ≤ 28 Tage für vorherige monoklonale Antikörper zur Krebstherapie, mit Ausnahme von Denosumab b. ≤ 7 Tage für eine immunsuppressive Behandlung aus irgendeinem Grund, mit folgenden Ausnahmen: i. Ein physiologischer Steroidersatz bei Nebenniereninsuffizienz (z. B. <10 mg Prednison pro Tag) ist zulässig.

   ii. Die Verwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig.

   C. Systemische Kortikosteroide < 7 Tage sind nicht zulässig, außer wie oben definiert. D. ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für alle anderen Prüfpräparate oder Geräte

3. Hat eine anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Therapie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute, Schweregrad >1.

   Hinweis: Sensorische Neuropathie oder Alopezie vom Grad ≤2 ist akzeptabel.

4. Hatte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf vollständig humane monoklonale Antikörper (NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≥3), eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma.
5. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Diabetes Typ 1, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen). Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie], systemischem Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose] sind von dieser Studie ausgeschlossen.
6. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert. Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroide in Dosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektionen, interstitielle Lungenerkrankungen oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen nach Ansicht von einschränken würden der behandelnde Prüfer oder medizinische Monitor.
8. Vorgeschichte von Unverträglichkeiten oder allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AGEN1884 oder AGEN2034 zurückzuführen sind.
9. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
10. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten