Včasný dronedaron versus obvyklá péče ke zlepšení výsledků u osob s nově diagnostikovanou fibrilací síní (CHANGE-AFIB)

Fibrilace síní (AF) je nejčastější setrvalou arytmií, se kterou se v klinické praxi setkáváme, a představuje jednu třetinu hospitalizací souvisejících s arytmií.1 Až u 1 ze 4 lidí se během života po 40 letech rozvine FS. Prevalence a zátěž FS ve Spojených státech je značná; incidence a prevalence přizpůsobená věku se za poslední 3 desetiletí zvýšila. Navíc se očekává, že počet Američanů s AF vzroste do roku 2050 o 150 %. Mezi cíle péče při léčbě FS patří (1) management a redukce rizikových faktorů, (2) prevence tachykardie (kontrola frekvence), (3) prevence cévní mozkové příhody a (4) zlepšení symptomů. Snížení nebo odstranění symptomů často vyžaduje kontrolu rytmu. Historicky randomizované klinické studie neprokázaly přínos pro mortalitu nebo cévní mozkovou příhodu s kontrolou rytmu oproti strategii kontroly frekvence.

Navzdory neúspěchu předchozích randomizovaných klinických studií, které prokázaly nadřazenost kontroly rytmu, nedávná studie Early Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention 4 (EAST-AFNET 4) prokázala, že včasné zavedení komplexní strategie kontroly rytmu (do jednoho roku od diagnóza) je lepší než obvyklá péče založená na doporučeních ve zlepšení kardiovaskulárních (CV) výsledků při průměrné době sledování 5 let. Studie EAST-AFNET 4 zjistila, že časná kontrola rytmu snížila primární výsledek KV úmrtí, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro srdeční selhání (HF) nebo akutního koronárního syndromu (HR 0,79, 96% interval spolehlivosti (CI) 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 také prokázala snížení rizika cévní mozkové příhody s časným zavedením kontroly rytmu (HR 0,65, 95% CI 0,44-0,98), nález, který byl také pozorován u dronedaronu ve studii ATHENA. Kromě toho bylo udržování sinusového rytmu u některých pacientů spojeno se zlepšenou kvalitou života a zvýšenou cvičební kapacitou. Mimo klinické studie studie kvality života z Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assessing the Control of Atrial Fibrillation (RECORD-AF) zjistila, že kontrola rytmu je spojena s lepší kvalitou života.

Pro kontrolu rytmu FS je k dispozici několik antiarytmických léků (AAD). Antiarytmika I. třídy jsou převážně omezena na mladší pacienty bez koronární arterie nebo strukturálního srdečního onemocnění. Pacienti s pokročilým chronickým onemocněním ledvin, prodlouženými QT intervaly a/nebo těžkou hypertrofií levé komory by neměli být léčeni sotalolem nebo dofetilidem. I když lze použít sotalol nebo dofetilid, pacienti často váhají, zda začít s medikací, která vyžaduje hospitalizaci v nemocnici kvůli naplnění lékem a laboratorním vyšetření každé 3 měsíce. Amiodaron se ukázal jako nejúčinnější AAD pro udržení sinusového rytmu u pacientů s FS; avšak na základě profilu vedlejších účinků se amiodaron doporučuje jako lék první volby pouze za specifických klinických okolností. Navíc, navzdory své účinnosti, má amiodaron vysokou míru vysazení z důvodu častých nežádoucích účinků. Kromě jeho nepříznivých vedlejších účinků prokázalo několik studií, včetně studií pacientů s rizikem náhlé srdeční smrti, souvislost mezi užíváním amiodaronu a vyšší mortalitou, jakož i nižším funkčním stavem. Na rozdíl od amiodaronu je dronedaron mnohem lépe tolerovaným antiarytmikem. V randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že dronedaron zabraňuje recidivující FS, zlepšuje kontrolu frekvence a snižuje kardiovaskulární hospitalizaci u pacientů s FS.

Zatímco existuje několik dokončených klinických studií, které se zabývají léčebnou strategií u pacientů se symptomatickou a recidivující FS, neexistují žádné randomizované klinické studie, které by se zabývaly léčbou poprvé detekované nebo nově vzniklé FS. Po náležitém vyhodnocení perorální antikoagulace je u těchto pacientů často zahájena léčba atrioventrikulárním blokátorem uzlin (beta-blokátor nebo nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu). Vyšetřovatelé předpokládají, že dřívější podání dobře tolerovaného antiarytmika, u kterého bylo prokázáno, že snižuje hospitalizaci, může vést ke zlepšení kvality života a kardiovaskulárním výsledkům u pacientů s poprvé detekovanou FS.

Odhad rizika:

Dronedaron je schválen Food and Drug Administration ke snížení rizika hospitalizace pro FS u pacientů s paroxysmální nebo perzistující FS. Účinnost a bezpečnost dronedaronu 400 mg dvakrát denně byla hodnocena v pěti kontrolovaných studiích, ATHENA, ANDROMEDA, European Trial in atrial Fibrillation or Flutter Pacienti užívající dronedaron pro udržení sinusového rytmu (EURIDIS), ADONIS a Dronedarone Atrial FibrillatioN Kardioverze (DAFNE), zahrnující více než 6 000 pacientů, včetně více než 3 200 pacientů, kteří dostávali dronedaron. Stejně jako u každého terapeutického činidla jsou i při léčbě dronedaronem známá rizika. Tato rizika zahrnují poškození jater, exacerbaci srdečního selhání, zvýšenou expozici digoxinu, zvýšenou plazmatickou koncentraci takrolimu, sirolimu a dalších substrátů cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A (CYP 3A) a velmi vzácné případy plicní toxicity. Rizika dronedaronu jsou považována za převážená jeho přínosy. Doporučení doporučení Evropské kardiologické společnosti a American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)/Heart Rhythm Society (HRS) jsou úměrná tomuto hodnocení rizika a přínosu.

Posouzení přínosu:

I když neexistují žádné dokončené randomizované klinické studie, které by vedly k výběru nebo zahájení terapií kontroly rytmu u pacientů s poprvé detekovanou FS, existují nedávné studie, které naznačují přínos jak antiarytmické léčby dronedaronem, tak časného zahájení kontroly rytmu u osob s FS. nedávná studie EAST-AFNET 4 prokázala, že včasné zavedení komplexní strategie kontroly rytmu (do jednoho roku od diagnózy) je lepší než obvyklá péče doporučovaná doporučeními pro zlepšení kardiovaskulárních (KV) výsledků po 5 letech. Medián doby od nově vzniklé FS do randomizace ve studii EAST-AFNET4 byl 36 dní. Studie zjistila, že časná kontrola rytmu snížila primární výsledek KV úmrtí, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro srdeční selhání nebo akutního koronárního syndromu (HR 0,79, 95% interval spolehlivosti 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 také prokázala snížení rizika cévní mozkové příhody s časným zavedením kontroly rytmu (HR 0,65, 95% CI 0,44-0,98), nález, který byl také pozorován u dronedaronu ve studii ATHENA. Vyšetřovatelé tedy předpokládají, že časné zahájení léčby dronedaronem u pacientů s nově vzniklou FS povede ke snížení KV hospitalizace nebo úmrtí.

Celkový design:

Dronedaron je schválen Food and Drug Administration ke snížení rizika KV hospitalizace u pacientů s FS nebo flutterem síní. Není však známo, zda dronedaron (nebo jakákoli antiarytmika) může snížit KV hospitalizaci nebo úmrtí u pacientů s poprvé detekovanou FS. Tato studie byla navržena tak, aby tuto důležitou otázku řešila. Aby se usnadnilo zařazení do studie, sběr dat a zobecnění do klinické praxe, byla studie CHANGE AFIB navržena jako otevřená pragmatická klinická studie vnořená do registru fibrilace síní Get With The Guidelines (GWTG). V současné době je celkový program GWTG implementován ve více než 2 300 nemocnicích po celých USA a zahrnuje více než 9 milionů záznamů o pacientech s odhadem 650 000 nových záznamů o pacientech ročně. Zkouška bude využívat stávající síť registrů GWTG, architekturu sběru dat a zkušenosti, aby se usnadnila registrace i provádění zkoušky.

Srovnávací rameno bude "obvyklá péče." Tato studie tedy porovná obvyklou péči plus dronedaron oproti běžné péči samotné. U většiny pacientů vyšetřovatelé předpokládají obvyklou péči zařadit blokátor atrioventrikulárních uzlin (beta-blokátor, nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu nebo digoxin) bez antiarytmika. Vzhledem k tomu, že dronedaron má antiadrenergní vlastnosti regulující rychlost, doporučuje se v USPI při zahájení léčby dronedaronem nízká dávka beta-blokátoru nebo blokátoru kalciových kanálů. V rameni s dronedaronem bude současné užívání digoxinu kontraindikováno kvůli interakci P-gp na základě údajů ze studie PALLAS. Všichni pacienti budou dostávat perorální antikoagulancia k prevenci cévní mozkové příhody podle aktuálních doporučení.

CHANGE AFIB využije několik zásadních výhod jako pragmatická klinická studie. Sběr dat bude integrován do registru Get With The Guidelines AFIB. Použití registru GWTG-AFIB také zlepší nábor subjektů a zajistí zápis různorodé skupiny pacientů. Randomizovaná intervence bude porovnána s obvyklou péčí, čímž se dále zvýší generalizace. Následné návštěvy budou minimalizovány, aby se snížila zátěž pacienta. Následné návštěvy budou mít navíc „okna“ pro přizpůsobení se změnám v intervalech sledování v různých centrech.

Odůvodnění pro studijní lékovou intervenci a dávku:

Dronedaron je nejodovaný benzofuran podobný amiodaronu, ale v randomizovaných klinických studiích nebo postmarketingových observačních studiích není spojen s toxicitou štítné žlázy nebo plic. Dronedaron má elektrofyziologické vlastnosti zahrnující všechny 4 antiarytmické třídy Vaughan-Williams, s účinky primárně třídy III. Počáteční studie naznačovaly, že dronedaron prodlužuje dobu do recidivy AF a snižuje kardiovaskulární úmrtí a hospitalizaci.

Přelomová studie ATHENA hodnotila účinnost a bezpečnost dronedaronu u pacientů se síňovými arytmiemi (fibrilace síní nebo flutter síní). Tato studie nezahrnovala pacienty s nedávnou anamnézou srdečního selhání třídy IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nedávnou hospitalizaci pro dekompenzované srdeční selhání (