Tidlig dronedaron versus sædvanlig pleje for at forbedre resultater hos personer med nyligt diagnosticeret atrieflimren (CHANGE-AFIB)

Atrieflimren (AF) er den mest almindelige vedvarende arytmi, man støder på i klinisk praksis, og tegner sig for en tredjedel af arytmi-relaterede indlæggelser.1 Så mange som 1 ud af 4 personer udvikler AF i løbet af deres liv efter 40 års alderen. Udbredelsen og byrden af ​​AF i USA er betydelig; den aldersjusterede forekomst og prævalens er steget i løbet af de sidste 3 årtier. Desuden forventes antallet af amerikanere med AF at stige med 150 % i 2050. Målene for pleje i behandlingen af ​​AF omfatter (1) håndtering og reduktion af risikofaktorer, (2) forebyggelse af takykardi (frekvenskontrol), (3) forebyggelse af slagtilfælde og (4) forbedring af symptomer. Reduktion eller eliminering af symptomer kræver ofte rytmekontrol. Historisk har randomiserede kliniske forsøg ikke vist en fordel ved dødelighed eller slagtilfælde med en rytmekontrol versus en frekvenskontrolstrategi.

På trods af, at tidligere randomiserede kliniske forsøg ikke kunne påvise overlegenheden af ​​rytmekontrol, viste den nylige tidlige behandling af atrieflimren til forebyggelse af slagtilfælde 4 (EAST-AFNET 4), at tidlig introduktion af en omfattende rytmekontrolstrategi (inden for et år efter diagnose) er overlegen i forhold til retningslinjebaseret sædvanlig pleje til at forbedre kardiovaskulære (CV) resultater ved en gennemsnitlig opfølgning på 5 år. EAST-AFNET 4-studiet viste, at tidlig rytmekontrol reducerede det primære resultat af CV-død, slagtilfælde, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt (HF) eller akut koronarsyndrom (HR 0,79, 96 % konfidensinterval (CI) 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 viste også en reduktion i risikoen for slagtilfælde med tidlig introduktion af rytmekontrol (HR 0,65, 95 % CI 0,44-0,98), et fund, der også blev observeret med dronedaron i ATHENA-forsøget. Desuden har opretholdelse af sinusrytme været forbundet med forbedret livskvalitet og øget træningskapacitet hos nogle patienter. Uden for kliniske forsøg fandt en livskvalitetsundersøgelse fra Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assessing the Control of Atrial Fibrillation (RECORD-AF), at rytmekontrol var forbundet med bedre livskvalitet.

Der er flere antiarytmiske lægemidler (AAD'er) tilgængelige til rytmekontrol af AF. Klasse I antiarytmika er overvejende begrænset til yngre patienter uden koronararterie eller strukturel hjertesygdom. Patienter med fremskreden kronisk nyresygdom, forlængede QT-intervaller og/eller svær venstre ventrikelhypertrofi bør ikke behandles med sotalol eller dofetilid. Selv når sotalol eller dofetilid kan bruges, er patienterne ofte tøvende med at starte en medicin, der kræver en indlæggelse på hospitalet til lægemiddelbelastning og laboratorieevaluering hver 3. måned. Amiodaron har vist sig at være den mest effektive AAD til at opretholde sinusrytme hos patienter med AF; baseret på dets bivirkningsprofil anbefales amiodaron dog kun som førstevalgsmiddel under specifikke kliniske omstændigheder. På trods af dets effektivitet har amiodaron desuden høje seponeringsrater på grund af hyppige bivirkninger. Ud over dets ugunstige bivirkninger har adskillige undersøgelser, herunder patienter med risiko for pludselig hjertedød, vist en sammenhæng mellem brug af amiodaron og højere dødelighed samt lavere funktionel status. I modsætning til amiodaron er dronedaron en meget bedre tolereret antiarytmisk medicin. I randomiserede kontrollerede forsøg har dronedaron vist sig at forhindre tilbagevendende AF, forbedre frekvenskontrol og reducere kardiovaskulær indlæggelse hos patienter med AF.

Mens der er flere afsluttede kliniske forsøg, der omhandler behandlingsstrategi hos patienter med symptomatisk og tilbagevendende AF, er der ingen randomiserede kliniske undersøgelser, der omhandler behandling for først-detekteret eller nyopstået AF. Efter passende evaluering for oral antikoagulering startes disse patienter ofte på et atrioventrikulært nodalblokerende middel (betablokker eller non-dihydropyridin calciumkanalblokker). Efterforskerne antager, at tidligere administration af et veltolereret antiarytmisk lægemiddel, der er bevist at reducere hospitalsindlæggelse, kan resultere i forbedret livskvalitet og kardiovaskulære resultater hos patienter med først opdaget AF.

Risikovurdering:

Dronedaron er godkendt af Food and Drug Administration til at reducere risikoen for hospitalsindlæggelse for AF hos patienter med paroxysmal eller vedvarende AF. Effekten og sikkerheden af ​​dronedaron 400 mg to gange dagligt blev evalueret i fem kontrollerede undersøgelser, ATHENA, ANDROMEDA, European Trial in Atrieflimren eller Flutter-patienter, der modtager dronedaron til opretholdelse af sinusrytme (EURIDIS), ADONIS og dronedarone atrial fibrilla Cardioversion (DAFNE), der involverer mere end 6.000 patienter, inklusive mere end 3200 patienter, der fik dronedaron. Som med ethvert terapeutisk middel er der kendte risici ved dronedaronbehandling. Disse risici omfatter leverskade, forværring af hjertesvigt, øget eksponering for digoxin, øget plasmakoncentration af tacrolimus, sirolimus og andre Cytochrom P450, familie 3, subfamilie A (CYP 3A) substrater og meget sjældne tilfælde af pulmonal toksicitet. Risikoen ved dronedaron menes at være opvejet af dets fordele. De vejledende anbefalinger fra European Society of Cardiology og American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)/Heart Rhythm Society (HRS) er i overensstemmelse med denne risiko-benefit-vurdering.

Udbyttevurdering:

Selvom der ikke er afsluttede randomiserede kliniske forsøg til at vejlede udvælgelse eller initiering af rytmekontrolterapier hos patienter med først opdaget AF, er der nyere forsøg, der tyder på fordele med både dronedaron antiarytmisk behandling og tidlig initiering af rytmekontrol hos personer med AF. det nylige EAST-AFNET 4-forsøg viste, at tidlig indførelse af en omfattende rytmekontrolstrategi (inden for et år efter diagnosen) er overlegen i forhold til sædvanlig vejledende pleje til at forbedre kardiovaskulære (CV) resultater efter 5 år. Mediantiden fra nyopstået AF til randomisering i EAST-AFNET4 forsøget var 36 dage. Forsøget fandt, at tidlig rytmekontrol reducerede det primære resultat af CV-død, slagtilfælde, hospitalsindlæggelse for HF eller akut koronarsyndrom (HR 0,79, 95 % konfidensinterval 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 viste også en reduktion i risikoen for slagtilfælde med tidlig introduktion af rytmekontrol (HR 0,65, 95 % CI 0,44-0,98), et fund, der også blev observeret med dronedaron i ATHENA-forsøget. Forskerne antager således, at tidlig initiering af dronedaron hos patienter med nyopstået AF vil føre til en reduktion i CV-hospitalisering eller død.

Overordnet design:

Dronedaron er godkendt af Food and Drug Administration til at reducere risikoen for CV-indlæggelse hos patienter med AF eller atrieflimren. Det er dog ukendt, om dronedaron (eller anden antiarytmisk medicin) kan reducere CV-hospitalisering eller død hos patienter med først opdaget AF. Dette forsøg er designet til at løse dette vigtige spørgsmål. For at lette tilmelding til forsøg, dataindsamling og en generaliserbarhed til klinisk praksis, er CHANGE AFIB-studiet designet som et åbent pragmatisk klinisk forsøg indlejret i Get With The Guidelines (GWTG) Atrieflimren-registret. På nuværende tidspunkt implementeres det overordnede GWTG-program på over 2.300 hospitaler i hele USA og består af over 9 millioner patientjournaler, med anslået 650.000 nye patientjournaler indført om året. Forsøget vil bruge det eksisterende GWTG-registreringsnetværk, dataindsamlingsarkitektur og erfaring til at lette både tilmelding og gennemførelse af forsøget.

Komparatorarmen vil være "sædvanlig pleje". Således vil denne undersøgelse sammenligne sædvanlig pleje plus dronedaron versus sædvanlig pleje alene. Hos de fleste patienter forventer efterforskerne sædvanlig pleje til at inkludere et atrioventrikulært nodalblokerende middel (betablokker, non-dihydropyridin calciumkanalblokker eller digoxin) uden et antiarytmikum. Da dronedaron har anti-adrenerge hastighedskontrollerende egenskaber, anbefales en lav dosis betablokker eller calciumkanalblokker i USPI, når du starter dronedaron. I dronedaron-armen vil samtidig brug af digoxin være kontraindiceret på grund af P-gp-interaktion baseret på data fra PALLAS-studiet. Alle patienter vil modtage oral antikoagulering til forebyggelse af slagtilfælde i henhold til gældende retningslinjer.

CHANGE AFIB vil udnytte flere kritiske fordele som et pragmatisk klinisk forsøg. Dataindsamling vil blive integreret i Get With The Guidelines AFIB-registret. Brugen af ​​GWTG-AFIB-registret vil også forbedre rekrutteringen af ​​emner og sikre tilmeldingen af ​​en forskelligartet gruppe patienter. Den randomiserede intervention vil blive sammenlignet med sædvanlig pleje og dermed øge generaliserbarheden yderligere. Opfølgningsbesøg vil blive minimeret for at reducere patientbyrden. Desuden vil opfølgningsbesøg have "vinduer" til at rumme variation i opfølgningsintervaller på forskellige centre.

Begrundelse for undersøgelse af lægemiddelintervention og dosis:

Dronedaron er en ikke-joderet benzofuran, der ligner amiodaron, men er ikke forbundet med thyreoidea- eller pulmonal toksicitet i randomiserede kliniske forsøg eller observationsstudier efter markedsføring. Dronedaron har elektrofysiologiske egenskaber, der spænder over alle 4 Vaughan-Williams antiarytmiske klasser, med primært klasse III-effekter. Indledende forsøg antydede, at dronedaron forlængede tiden til gentagelse af AF og reducerede kardiovaskulær død og hospitalsindlæggelse.

Det skelsættende ATHENA-studie evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​dronedaron hos patienter med atrielle arytmier (atrieflimren eller atrieflimren). Dette forsøg omfattede ikke patienter med en nylig historie med New York Heart Association (NYHA) klasse IV hjertesvigt eller nylig indlæggelse på grund af dekompenseret hjertesvigt (