Tidlig dronedaron versus vanlig omsorg for å forbedre resultatene hos personer med nylig diagnostisert atrieflimmer (CHANGE-AFIB)

Atrieflimmer (AF) er den vanligste vedvarende arytmien som forekommer i klinisk praksis, og står for en tredjedel av arytmierelaterte sykehusinnleggelser.1 Så mange som 1 av 4 personer utvikler AF i løpet av livet etter fylte 40 år. Utbredelsen og byrden av AF i USA er betydelig; den aldersjusterte forekomsten og prevalensen har økt de siste 3 tiårene. Dessuten forventes antallet amerikanere med AF å øke med 150 % innen 2050. Målene for omsorg i behandlingen av AF inkluderer (1) håndtering og reduksjon av risikofaktorer, (2) forebygging av takykardi (frekvenskontroll), (3) forebygging av hjerneslag og (4) forbedring av symptomer. Reduksjon eller eliminering av symptomer krever ofte rytmekontroll. Historisk sett har ikke randomiserte kliniske studier vist en fordel for dødelighet eller hjerneslag med en rytmekontroll versus en taktkontrollstrategi.

Til tross for at tidligere randomiserte kliniske studier ikke har demonstrert overlegenheten til rytmekontroll, viste den nylige studien tidlig behandling av atrieflimmer for slagforebygging 4 (EAST-AFNET 4) at tidlig introduksjon av en omfattende rytmekontrollstrategi (innen ett år etter diagnose) er overlegen retningslinjebasert vanlig omsorg for å forbedre kardiovaskulære (CV) utfall ved en gjennomsnittlig oppfølging på 5 år. EAST-AFNET 4-studien fant at tidlig rytmekontroll reduserte det primære resultatet av CV-død, hjerneslag, sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HF) eller akutt koronarsyndrom (HR 0,79, 96 % konfidensintervall (CI) 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 viste også en reduksjon i risikoen for hjerneslag med tidlig innføring av rytmekontroll (HR 0,65, 95 % KI 0,44-0,98), et funn som også ble observert med dronedaron i ATHENA-studien. I tillegg har vedlikehold av sinusrytme vært assosiert med forbedret livskvalitet og økt treningskapasitet hos enkelte pasienter. Utenom kliniske studier fant en livskvalitetsstudie fra Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assesing the Control of Atrial Fibrillation (RECORD-AF) at rytmekontroll var assosiert med bedre livskvalitet.

Det finnes flere antiarytmiske legemidler (AADs) tilgjengelig for rytmekontroll av AF. Klasse I antiarytmika er hovedsakelig begrenset til yngre pasienter uten koronararterie eller strukturell hjertesykdom. Pasienter med avansert kronisk nyresykdom, forlengede QT-intervaller og/eller alvorlig venstre ventrikkelhypertrofi bør ikke behandles med sotalol eller dofetilid. Selv når sotalol eller dofetilid kan brukes, er pasienter ofte nølende med å starte en medisin som krever en sykehusinnleggelse for legemiddelbelastning og laboratorieevaluering hver 3. måned. Amiodaron har vist seg å være den mest effektive AAD for å opprettholde sinusrytme hos pasienter med AF; Basert på bivirkningsprofilen er amiodaron imidlertid kun anbefalt som førstelinjemiddel under spesifikke kliniske omstendigheter. Til tross for sin effekt har amiodaron dessuten høye seponeringsfrekvenser på grunn av hyppige bivirkninger. I tillegg til de ugunstige bivirkningene, har flere studier, inkludert de av pasienter med risiko for plutselig hjertedød, vist en sammenheng mellom bruk av amiodaron og høyere dødelighet, samt lavere funksjonsstatus. I motsetning til amiodaron er dronedaron en mye bedre tolerert antiarytmisk medisin. I randomiserte kontrollerte studier har dronedaron vist seg å forhindre tilbakevendende AF, forbedre frekvenskontrollen og redusere kardiovaskulær sykehusinnleggelse hos pasienter med AF.

Mens det er flere fullførte kliniske studier som tar for seg behandlingsstrategi hos pasienter med symptomatisk og tilbakevendende AF, er det ingen randomiserte kliniske studier som tar for seg behandling for først oppdaget eller nyoppstått AF. Etter passende evaluering for oral antikoagulasjon, blir disse pasientene ofte startet med en atrioventrikulær nodalblokker (betablokker eller ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker). Etterforskerne antar at tidligere administrering av et godt tolerert antiarytmisk medikament som har vist seg å redusere sykehusinnleggelse, kan resultere i forbedret livskvalitet og kardiovaskulære utfall hos pasienter med først oppdaget AF.

Risikovurdering:

Dronedaron er godkjent av Food and Drug Administration for å redusere risikoen for sykehusinnleggelse for AF hos pasienter med paroksysmal eller vedvarende AF. Effekten og sikkerheten til dronedaron 400 mg to ganger daglig ble evaluert i fem kontrollerte studier, ATHENA, ANDROMEDA, European Trial in Atrieflimmer eller Flutter-pasienter som mottar dronedaron for vedlikehold av sinusrytme (EURIDIS), ADONIS og dronedarone atriefibrillasjonsstudie etter dronedaron. Cardioversion (DAFNE), som involverer mer enn 6000 pasienter med inkludert mer enn 3200 pasienter som fikk dronedaron. Som med alle terapeutiske midler, er det kjente risikoer ved dronedaronbehandling. Disse risikoene inkluderer leverskade, forverring av hjertesvikt, økt eksponering for digoksin, økt plasmakonsentrasjon av takrolimus, sirolimus og andre Cytokrom P450, familie 3, subfamilie A (CYP 3A) substrater og svært sjeldne tilfeller av lungetoksisitet. Risikoen ved dronedaron oppleves å være oppveid av fordelene. Retningslinjeanbefalingene gitt av European Society of Cardiology og American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)/Heart Rhythm Society (HRS) er i samsvar med denne risiko-nyttevurderingen.

Nyttevurdering:

Selv om det ikke er fullførte randomiserte kliniske studier for å veilede valg eller initiering av rytmekontrollterapier hos pasienter med først oppdaget AF, er det nyere studier som tyder på fordel med både dronedaron antiarytmisk behandling og tidlig initiering av rytmekontroll hos personer med AF. den nylige EAST-AFNET 4-studien viste at tidlig introduksjon av en omfattende rytmekontrollstrategi (innen ett år etter diagnose) er bedre enn vanlig veilednings-anbefalt behandling for å forbedre kardiovaskulære (CV) utfall etter 5 år. Mediantiden fra nystartet AF til randomisering i EAST-AFNET4-studien var 36 dager. Studien fant at tidlig rytmekontroll reduserte det primære resultatet av CV-død, hjerneslag, sykehusinnleggelse for HF eller akutt koronarsyndrom (HR 0,79, 95 % konfidensintervall 0,66-0,94, p = 0,005). EAST-AFNET 4 viste også en reduksjon i risikoen for hjerneslag med tidlig innføring av rytmekontroll (HR 0,65, 95 % KI 0,44-0,98), et funn som også ble observert med dronedaron i ATHENA-studien. Derfor antar etterforskerne at tidlig oppstart av dronedaron hos pasienter med nyoppstått AF vil føre til en reduksjon i CV-sykehusinnleggelse eller død.

Overordnet design:

Dronedaron er godkjent av Food and Drug Administration for å redusere risikoen for CV-sykehusinnleggelse hos pasienter med AF eller atrieflutter. Det er imidlertid ukjent om dronedaron (eller andre antiarytmiske medisiner) kan redusere CV-sykehusinnleggelse eller død hos pasienter med først oppdaget AF. Denne rettssaken er utformet for å løse dette viktige spørsmålet. For å lette påmelding, datainnsamling og generaliserbarhet til klinisk praksis, har CHANGE AFIB-studien blitt utformet som en åpen pragmatisk klinisk studie som ligger i Get With The Guidelines (GWTG) atrieflimmerregisteret. For tiden implementeres det overordnede GWTG-programmet på over 2300 sykehus over hele USA og består av over 9 millioner pasientjournaler, med anslagsvis 650.000 nye pasientjournaler innført per år. Forsøket vil bruke det eksisterende GWTG-registernettverket, datainnsamlingsarkitekturen og erfaringen for å lette både påmelding og gjennomføring av forsøket.

Komparatorarmen vil være "vanlig omsorg." Derfor vil denne studien sammenligne vanlig pleie pluss dronedaron versus vanlig pleie alene. Hos de fleste pasienter forventer etterforskerne at vanlig behandling inkluderer et atrioventrikulært nodalblokkerende middel (betablokker, ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker eller digoksin) uten et antiarytmika. Siden dronedaron har anti-adrenerge hastighetskontrollerende egenskaper, anbefales en lav dose betablokker eller kalsiumkanalblokker i USPI når du starter dronedaron. I dronedaron-armen vil samtidig bruk av digoksin være kontraindisert på grunn av P-gp-interaksjon basert på data fra PALLAS-studien. Alle pasienter vil få oral antikoagulasjon for slagforebygging i henhold til gjeldende retningslinjer.

CHANGE AFIB vil utnytte flere kritiske fordeler som en pragmatisk klinisk studie. Datainnsamling vil bli integrert i Get With The Guidelines AFIB-registeret. Bruken av GWTG-AFIB-registeret vil også forbedre rekrutteringen av fag og sikre innmelding av en mangfoldig gruppe pasienter. Den randomiserte intervensjonen vil bli sammenlignet med vanlig pleie og dermed øke generaliserbarheten ytterligere. Oppfølgingsbesøk vil bli minimert for å redusere pasientbyrden. Videre vil oppfølgingsbesøk ha «vinduer» for å imøtekomme variasjon i oppfølgingsintervaller ved ulike sentre.

Begrunnelse for studiemedikamentintervensjon og dose:

Dronedaron er en ikke-jodert benzofuran som ligner på amiodaron, men er ikke assosiert med skjoldbrusk- eller lungetoksisitet i randomiserte kliniske studier eller observasjonsstudier etter markedsføring. Dronedaron har elektrofysiologiske egenskaper som spenner over alle 4 Vaughan-Williams antiarytmiske klasser, med primært klasse III-effekter. Innledende studier antydet at dronedaron forlenget tiden til tilbakefall av AF og reduserte kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse.

Den landemerke ATHENA-studien evaluerte effektiviteten og sikkerheten til dronedaron hos pasienter med atriearytmier (atrieflimmer eller atrieflutter). Denne studien inkluderte ikke pasienter med en nylig historie med New York Heart Association (NYHA) klasse IV hjertesvikt eller nylig sykehusinnleggelse for dekompensert hjertesvikt (