Předoperační chemoradioterapie s CApecitabinem a temozolomidem u MGMT umlčeného, ​​MSS, lokálně pokročilého karcinomu rekta (CATARTIC)

Zvažuje se předoperační CTRT (dlouhodobá radioterapie s doporučenou dávkou 45-50 Gy ve 25-28 frakcích plus boost s dalšími 5,4 Gy ve 3 frakcích a současné podávání perorálního kapecitabinu nebo kontinuální intravenózní infuze 5-fluorouracilu). standard péče v léčbě LARC, založený na výrazně lepším down-stagingu a lokální kontrole dosažené předoperační CTRT ve srovnání se samotnou radioterapií (RT), s následným snížením míry lokální recidivy a vzhledem k jejímu lepšímu profilu snášenlivosti ve srovnání s pooperační léčba. Předoperační přístup CTRT často vede k významnému downstagingu tumoru a lokální kontrole s průkazem úplné patologické odpovědi (pCR) asi 15 % ve velkoobjemových institucích. U vysoce rizikového LARC se objevila nová strategie zvaná totální neoadjuvantní terapie (TNT), ve které je před nebo po zahrnuta systémová chemoterapie s fluorouracilem a oxaliplatinou (studie RAPIDO) nebo s tripletem FOLFIRINOX (jak byl použit ve studii PRODIGE 23). podání krátkodobé RT nebo neoadjuvantní CTRT a před operací. Avšak vzhledem ke skutečnosti, že TNT může představovat nadměrnou léčbu pro podskupinu pacientů, jsou zapotřebí další terapeutické strategie ke zlepšení výsledků také u pacientů s nižším rizikem, kteří nejsou vhodnými kandidáty na TNT.

V éře personalizované medicíny může molekulární profilování nádorů vést k identifikaci terapeutických cílů pro farmakologickou intervenci potenciálně užitečnou pro zlepšení výsledků léčby. Asi 30–40 % kolorektálních karcinomů (CRCs) je charakterizováno promotorovou methylací genu O(6)-methylguanin-DNA-methyltransferázy (MGMT), který kóduje reparační enzym účastnící se eliminace alkylových skupin z pozice O6. guaninu, obvykle způsobený alkylačními činidly. Defekt MGMT v důsledku epigenetického umlčení genu MGMT se může podílet na raných krocích geneze kolorektálního nádoru vedoucího ke zvýšení přechodů G-na-A a může být spojen se zvýšenou chemosenzitivitou na alkylační činidla včetně dakarbazinu a jeho perorálního analogu temozolomidu (TMZ) - jak je uvedeno pro melanom a glioblastom. Předchozí studie fáze II ukázaly, že TMZ může vyvolat objektivní odpověď podle kritérií RECIST u přibližně 10 % intenzivně předléčených pacientů s pokročilým CRC nesoucím metylovaný promotor MGMT, jak bylo stanoveno kvalitativním testem pro methylačně specifickou polymerázovou řetězovou reakci (MSP). Abychom upřesnili výběr pacientů pro terapii TMZ, nedávno jsme ukázali, jak může digitální PCR kvantifikace metylace MGMT dále zpřesnit výběr pacientů, přičemž přínos je omezen na pacienty s vysoce hypermetylovanými nádory. Kromě toho jsme ukázali, že MGMT negativní/nízká exprese imunohistochemicky (IHC) se nachází v přibližně jedné třetině vzorků metylovaných MSP a je spojena se zvýšenou mírou odezvy, protože pacienti se zachovanou expresí MGMT v jejich nádorech nemají prospěch z terapie TMZ. Proto probíhající studie (MAYA [NCT03832621], ARETHUSA [NCT03519412], FLIRT-bev [NCT04689347], ERASE-TMZ [EUDRACT:2020-005437-32]) vybírají pacienty na základě nedostatku exprese MGMTHC a hodnotí je podle přítomnosti MGMT methylace pyrosekvenováním nebo methylBEAMingem. Konečně, pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-high) jsou přirozeně rezistentní na TMZ, a proto by měli být vyloučeni z klinických studií s terapiemi založenými na TMZ. Na základě těchto údajů by hodnocení methylace promotoru MGMT spojené s nepřítomnou expresí proteinu a stavu nestability mikrosatelitů mohlo optimalizovat předpověď odpovědi.

A konečně, předchozí zprávy naznačují, že získaná rezistence na TMZ se může objevit prostřednictvím indukce fenotypu podobného MSI se vznikem mutací genu MMR a zvýšenou mutační zátěží nádoru charakterizovanou přechody G>A (podpis 8 podle Alexandrova et al, Nature 2013) . Nedávno dokončená studie MAYA (NCT03832621) zkoumala kombinaci TMZ s nivolumabem a ipilimumabem u pacientů s metastatickým a chemorefrakterním onemocněním; nejsou však k dispozici žádné údaje o potenciální synergii mezi RT a TMZ při navození potenciální senzibilizace k imunoterapii „studených“ nádorů a jsou vyžadovány translační údaje.

Kapecitabin i temozolomid indukují deoxythymidintrifosfát. Deplece thymidinového poolu může vyvolat dvouvláknové zlomy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a případně apoptózu v rychle se dělicích buňkách. Na základě těchto důkazů existuje silný biologický a klinický důvod pro testování přidání TMZ k CTRT na bázi kapecitabinu u pacientů s umlčeným MGMT a MSS technicky resekovatelným LARC. Souběžná léčba TMZ během RT následovaná adjuvantní TMZ je standardem péče o léčbu maligních glioblastomů a vykazuje přínos pro přežití ve srovnání se samotnou radiací za cenu omezené dodatečné toxicity. Při společném použití k radioterapii stabilizuje TMZ dvouřetězcové zlomy vyvolané RT produkcí 12bázových aduktů v DNA, včetně cytotoxických lézí O6-methylguanin a 3-methyladenin. Synergie mezi RT a TMZ by proto mohla být zvláště cenná u pacientů s umlčeným MGMT, MSS rektálním karcinomem kandidátů na předoperační CTRT. Proto existuje silný důvod pro zkoumání CTRT na bázi kapecitabinu a temozolomidu (CAPTEM) v této molekulární podskupině.

Ve studii fáze 1 Jeong a kolegové hodnotili dávku omezující toxicitu (DLT) a doporučenou dávku (RD) temozolomidu v kombinaci s kapecitabinem jako předoperační CTRT u pacientů s molekulárně neselektovaným LARC, což prokázalo, že tato léčebná strategie je proveditelná a bezpečná. U pacientů léčených nejvyšší dávkou temozolomidu testovanou ve studii 75 mg/m2/den nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku, ani nebyly pozorovány společné terminologické kritéria pro nežádoucí příhodu (NCI-CTCAE) IV. stupně (AE) pozorováno. Celkově nejčastěji hlášeným AE byla nauzea, která se objevila u 77,2 % z 22 léčených pacientů. Hypermethylace promotoru MGMT byla detekována u 72,7 % zařazených pacientů. Downstaging primárního tumoru a lymfatických uzlin byl pozorován u 81,8 % a 72,7 % pacientů, míra resekce R0 byla 90,9 % a pCR primárního tumoru (ypT0) bylo dosaženo u 31,8 % pacientů. Jak se očekávalo, míry pCR byly vyšší u hypermethylované než u nemethylované skupiny MGMT (37,5 % vs 16,7 %), i když tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti (poměr šancí = 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,03- 3,58; p=0,616).

Cílem této studie je zjistit, zda přidání TMZ ke standardní souběžné dlouhodobé chemoradiaci založené na kapecitabinu může zvýšit míru pCR ve srovnání s historickou kontrolou u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta, kteří nejsou kandidáti na TNT a jsou molekulárně selektovaní pro přítomnost MGMT umlčení a stabilní stav mikrosatelitů.