MGMT 침묵, MSS, 국소적으로 진행된 직장암에서 CApecitabine과 Temozolomide를 사용한 수술 전 화학방사선 요법 (CATARTIC)

수술 전 CTRT(권장 선량 45-50 Gy의 장기 방사선 요법 25-28분할 + 추가 5.4 Gy 3분할, 경구 카페시타빈 병용 투여 또는 5-플루오로우라실 연속 정맥 주입)가 고려됩니다. 방사선 요법(RT) 단독 요법과 비교하여 수술 전 CTRT에서 얻은 훨씬 더 나은 병기 하향 및 국소 제어를 기반으로 하는 LARC 관리의 치료 표준, 결과적으로 국소 재발률 감소, 수술 후 치료. 수술 전 CTRT 접근법은 종종 상당한 종양 다운스테이징 및 국소 제어를 초래하며 대량 기관에서 약 15%의 완전 병리학적 반응(pCR) 비율의 증거가 있습니다. 고위험 LARC에서는 플루오로우라실 및 옥살리플라틴(RAPIDO 시험) 또는 삼중항 FOLFIRINOX(PRODIGE 23 연구에서 사용됨)를 사용한 전신 화학 요법이 전후에 통합되는 전체 신보강 요법(TNT)이라는 새로운 전략이 등장했습니다. 단기 코스 RT 또는 선행 CTRT의 투여 및 수술 전. 그러나 TNT가 일부 환자에 대한 과잉 치료를 나타낼 수 있다는 사실을 감안할 때 TNT에 적합하지 않은 위험이 낮은 환자의 결과를 개선하기 위한 추가 치료 전략이 필요합니다.

맞춤 의학 시대에 종양 분자 프로파일링은 치료 결과를 향상시키는 데 잠재적으로 유용한 약리학적 개입을 위한 치료 표적을 식별할 수 있습니다. 결장직장 암종(CRC)의 약 30-40%는 O6-위치에서 알킬 그룹의 제거에 관여하는 복구 효소를 암호화하는 O(6)-메틸구아닌-DNA-메틸트랜스퍼라제(MGMT) 유전자의 프로모터 메틸화를 특징으로 합니다. 일반적으로 알킬화제에 의해 유발되는 구아닌. MGMT 유전자의 후생유전학적 침묵으로 인한 MGMT 결함은 대장암 발생의 초기 단계에 관여하여 G-to-A 전이를 증가시킬 수 있으며 다카르바진 및 그 경구 유사체 테모졸로마이드를 포함한 알킬화제에 대한 향상된 화학 감수성과 관련될 수 있습니다 (TMZ) - 흑색종 및 교모세포종에 대해 나타낸 바와 같음. 이전 2상 연구에서는 TMZ가 정성적 분석 메틸화 특이적 중합효소 연쇄 반응(MSP)에 의해 결정된 바와 같이 메틸화된 MGMT 촉진제를 수반하는 진행성 CRC를 가진 사전 치료를 많이 받은 환자의 약 10%에서 RECIST 기준에 따라 객관적인 반응을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. TMZ 치료를 위한 환자 선택을 개선하기 위해 우리는 최근 MGMT 메틸화의 디지털 PCR 정량화가 환자 선택을 더욱 개선할 수 있는 방법을 보여주었으며 이점은 고도로 메틸화된 종양을 가진 사람들에게만 제한되었습니다. 또한, 우리는 면역조직화학(IHC)에 의한 MGMT 음성/저발현이 MSP 메틸화 샘플의 약 1/3에서 발견되고 반응률 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 진행 중인 시험(MAYA [NCT03832621], ARETHUSA [NCT03519412], FLIRT-bev [NCT04689347], ERASE-TMZ [EUDRACT:2020-005437-32])은 IHC 및 존재에 의해 평가된 MGMT 발현의 부족을 기반으로 환자를 선택합니다. pyrosequencing 또는 methylBEAMing에 의한 MGMT 메틸화. 마지막으로, 현미부수체 불안정성 높음(MSI 높음) 전이성 결장직장암(mCRC) 환자는 본질적으로 TMZ에 내성이 있으므로 TMZ 기반 요법에 대한 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 이러한 데이터를 기반으로, 단백질 발현 부재 및 미소부수체 불안정 상태와 결합된 MGMT 프로모터 메틸화 평가는 반응 예측을 최적화할 수 있습니다.

마지막으로, 이전 보고서는 TMZ에 대한 후천적 내성이 MMR 유전자 돌연변이의 출현 및 G>A 전이를 특징으로 하는 상승된 종양 돌연변이 부담과 함께 MSI 유사 표현형의 유도를 통해 나타날 수 있음을 나타냅니다(Alexandrov et al, Nature 2013에 따른 서명 8). . 최근에 완료된 MAYA 시험(NCT03832621)은 전이성 및 화학불응성 질환 환자에서 TMZ와 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합을 조사했습니다. 그러나 "차가운" 종양의 면역 요법에 잠재적 감작을 유도하는 RT와 TMZ 사이의 잠재적 시너지에 대한 데이터는 없으며 변환 데이터가 필요합니다.

capecitabine과 temozolomide는 모두 deoxythymidine triphosphate를 유도합니다. 티미딘 풀 고갈은 디옥시리보핵산(DNA)-이중 가닥 절단을 유도하여 결국 빠르게 분열하는 세포에서 세포사멸을 유발할 수 있습니다. 이러한 증거를 바탕으로 MGMT 침묵 및 MSS 기술적으로 절제 가능한 LARC 환자에서 카페시타빈 기반 CTRT에 TMZ를 추가하는 테스트에 대한 강력한 생물학적 및 임상적 근거가 있습니다. RT 동안 TMZ와 보조제 TMZ의 동시 치료는 악성 교모세포종 치료를 위한 치료의 표준이며, 방사선 단독 치료에 비해 추가 독성이 제한적이지만 생존 이점을 보여줍니다. 방사선 요법에 함께 사용할 경우 TMZ는 세포 독성 병변인 O6-메틸구아닌 및 3-메틸아데닌을 포함하여 DNA에 12개 염기 부가물을 생성하여 RT 유도 이중 가닥 절단을 안정화합니다. 따라서 RT와 TMZ 사이의 시너지 효과는 수술 전 CTRT를 위한 MGMT 침묵 MSS 직장암 후보 환자에서 특히 가치가 있을 수 있습니다. 따라서 이 분자 하위 그룹에서 capecitabine + temozolomide(CAPTEM) 기반 CTRT를 조사할 강력한 근거가 있습니다.

1상 연구에서 정 교수팀은 분자적으로 선택되지 않은 LARC 환자를 대상으로 수술 전 CTRT로 카페시타빈과 병용했을 때 테모졸로마이드의 용량 제한 독성(DLT)과 권장 용량(RD)을 평가해 이 치료 전략이 실현 가능하고 안전하다는 것을 보여줬다. 75 mg/m2/day의 연구에서 테스트된 최고 테모졸로마이드 용량 수준으로 치료받은 환자에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않았으며, NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event) 등급 IV 이상 반응(AE)도 관찰되지 않았습니다. 관찰했다. 전반적으로, 보고된 가장 빈번한 AE는 메스꺼움이었고, 치료받은 22명의 환자 중 77.2%에서 발생했습니다. 등록된 환자의 72.7%에서 MGMT 프로모터과메틸화가 검출되었습니다. 원발성 종양 및 림프절의 종양 다운스테이징은 환자의 각각 81.8% 및 72.7%에서 관찰되었으며, R0 절제율은 90.9%였으며 원발성 종양(ypT0)의 pCR은 환자의 31.8%에서 달성되었습니다. 예상대로, pCR 비율은 메틸화되지 않은 MGMT 그룹보다 과메틸화 그룹에서 더 높았지만(37.5% 대 16.7%), 이 차이는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(교차비= 0.33; 95% 신뢰 구간[CI], 0.03- 3.58; p=0.616).

이 시험의 목적은 표준 동시 카페시타빈 기반 장기 화학방사선 요법에 TMZ를 추가하는 것이 TNT에 대한 후보가 아니며 MGMT의 존재에 대해 분자적으로 선택된 국소 진행성 직장암 환자의 과거 대조군과 비교하여 pCR 비율을 증가시킬 수 있는지 여부를 조사하는 것입니다. 침묵 및 마이크로 위성 안정 상태.