Chimioradiothérapie préopératoire avec CApecitabine et témozolomide dans le traitement du cancer rectal MGMT silencieux, MSS, localement avancé (CATARTIC)

La CTRT préopératoire (radiothérapie au long cours avec une dose recommandée de 45-50 Gy en 25-28 fractions plus un rappel avec 5,4 Gy supplémentaires en 3 fractions, et l'administration concomitante de capécitabine orale ou de perfusions intraveineuses continues de 5-fluorouracile) est envisagée la norme de soins dans la prise en charge des LARC, sur la base de la réduction significativement meilleure de la stadification et du contrôle local obtenus par CTRT préopératoire par rapport à la radiothérapie (RT) seule, avec une réduction conséquente du taux de récidive locale, et compte tenu de son profil de tolérance supérieur par rapport à traitement postopératoire. L'approche CTRT préopératoire se traduit souvent par un important downstaging tumoral et un contrôle local, avec des preuves d'un taux de réponse pathologique complète (pCR) d'environ 15 % dans les établissements à volume élevé. Dans les LARC à haut risque, une nouvelle stratégie appelée thérapie néoadjuvante totale (TNT) a émergé, dans laquelle une chimiothérapie systémique avec du fluorouracile et de l'oxaliplatine (essai RAPIDO) ou avec le triplet FOLFIRINOX (comme cela a été utilisé dans l'étude PRODIGE 23) est incorporée avant ou après l'administration d'une RT de courte durée ou d'une CTRT néoadjuvante et avant la chirurgie. Cependant, étant donné que le TNT peut représenter un surtraitement pour un sous-ensemble de patients, des stratégies thérapeutiques supplémentaires sont justifiées pour améliorer les résultats également chez les patients à faible risque qui ne sont pas de bons candidats pour un TNT.

À l'ère de la médecine personnalisée, le profilage moléculaire des tumeurs peut conduire à l'identification de cibles thérapeutiques pour une intervention pharmacologique potentiellement utile pour améliorer les résultats du traitement. Environ 30 à 40 % des carcinomes colorectaux (CCR) sont caractérisés par la méthylation du promoteur du gène O(6)-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (MGMT), codant pour une enzyme de réparation impliquée dans l'élimination des groupes alkyle de la position O6. de guanine, généralement causée par des agents alkylants. Le défaut MGMT, dû au silençage épigénétique du gène MGMT, peut être impliqué dans les premières étapes de la genèse de la tumeur colorectale conduisant à une augmentation des transitions G-à-A et peut être associé à une chimiosensibilité accrue aux agents alkylants, y compris la dacarbazine et son analogue oral, le témozolomide (TMZ) - comme indiqué pour le mélanome et le glioblastome. Des études de phase II précédentes ont montré que le TMZ peut induire une réponse objective selon les critères RECIST chez environ 10 % des patients lourdement prétraités atteints d'un CCR avancé portant le promoteur MGMT méthylé, tel que déterminé par le dosage qualitatif de la réaction en chaîne par polymérase spécifique à la méthylation (MSP). Pour affiner la sélection des patients pour la thérapie TMZ, nous avons récemment montré comment la quantification par PCR numérique de la méthylation MGMT peut affiner davantage la sélection des patients, avec un bénéfice limité à ceux qui ont des tumeurs hautement hyper-méthylées. De plus, nous avons montré que l'expression négative/faible de MGMT par immunohistochimie (IHC) se retrouve dans environ un tiers des échantillons MSP-méthylés et est associée à un taux de réponse accru, puisque les patients dont l'expression de MGMT est conservée dans leurs tumeurs ne bénéficient pas de la thérapie TMZ. Par conséquent, les essais en cours (MAYA [NCT03832621], ARETHUSA [NCT03519412], FLIRT-bev [NCT04689347], ERASE-TMZ [EUDRACT:2020-005437-32]) sélectionnent les patients en fonction de l'absence d'expression de MGMT évaluée au moyen de l'IHC et de la présence de la méthylation de MGMT par pyroséquençage ou methylBEAMing. Enfin, les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) à instabilité microsatellite élevée (MSI-high) sont intrinsèquement résistants au TMZ et devraient donc être exclus des essais cliniques sur les thérapies à base de TMZ. Sur la base de ces données, une évaluation de la méthylation du promoteur MGMT couplée à l'absence d'expression de la protéine et de l'état d'instabilité des microsatellites pourrait optimiser la prédiction de la réponse.

Enfin, des rapports antérieurs indiquent que la résistance acquise au TMZ peut émerger par l'induction d'un phénotype de type MSI avec l'émergence de mutations du gène MMR et une charge mutationnelle tumorale élevée caractérisée par des transitions G>A (signature 8 selon Alexandrov et al, Nature 2013) . L'essai MAYA récemment achevé (NCT03832621) a étudié l'association du TMZ avec le nivolumab et l'ipilimumab chez des patients atteints d'une maladie métastatique et chimioréfractaire ; cependant, aucune donnée n'est disponible sur la synergie potentielle entre la RT et le TMZ dans l'induction d'une sensibilisation potentielle à l'immunothérapie des tumeurs "froides" et des données translationnelles sont nécessaires.

La capécitabine et le témozolomide induisent le désoxythymidine triphosphate. L'épuisement du pool de thymidine pourrait induire des cassures double brin de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et éventuellement l'apoptose dans les cellules à division rapide. Sur la base de ces preuves, il existe une justification biologique et clinique solide pour tester l'ajout de TMZ au CTRT à base de capécitabine chez les patients avec MGMT silencieux et MSS techniquement résécable LARC. Le traitement concomitant par TMZ pendant la RT suivi de TMZ adjuvant est la norme de soins pour le traitement des glioblastomes malins, montrant un bénéfice de survie par rapport à la radiothérapie seule, au prix d'une toxicité supplémentaire limitée. Lorsqu'il est utilisé avec la radiothérapie, le TMZ stabilise les cassures double brin induites par la RT en produisant des adduits de 12 bases dans l'ADN, y compris les lésions cytotoxiques O6-méthylguanine et 3-méthyladénine. Par conséquent, la synergie entre la RT et le TMZ pourrait être particulièrement utile chez les patients atteints de MGMT silencieux, candidats au CTRT préopératoire. Par conséquent, il existe une justification solide pour étudier le CTRT à base de capécitabine plus témozolomide (CAPTEM) dans ce sous-groupe moléculaire.

Dans une étude de phase 1, Jeong et ses collègues ont évalué la toxicité limitant la dose (DLT) et la dose recommandée (RD) de témozolomide lorsqu'il est associé à la capécitabine comme CTRT préopératoire chez des patients atteints de LARC moléculairement non sélectionné, montrant que cette stratégie de traitement est faisable et sûre. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée chez les patients traités avec la dose de témozolomide la plus élevée testée dans l'étude de 75 mg/m2/jour, ni les événements indésirables (EI) de grade IV du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE). observé. Dans l'ensemble, l'EI le plus fréquemment signalé était la nausée, survenant chez 77,2 % des 22 patients traités. L'hyperméthylation du promoteur MGMT a été détectée chez 72,7 % des patients inclus. Un downstaging tumoral de la tumeur primaire et des ganglions lymphatiques a été observé chez 81,8 % et 72,7 % des patients, respectivement, le taux de résection R0 était de 90,9 % et une pCR de la tumeur primaire (ypT0) a été obtenue chez 31,8 % des patients. Comme prévu, les taux de pCR étaient plus élevés dans le groupe MGMT hyperméthylé que dans le groupe MGMT non méthylé (37,5 % contre 16,7 %), bien que cette différence n'atteigne pas la signification statistique (odds ratio = 0,33 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,03- 3,58 ; p=0,616).

L'objectif de cet essai est de déterminer si l'ajout de TMZ à la chimioradiothérapie de longue durée standard à base de capécitabine peut augmenter le taux de pCR par rapport au contrôle historique chez les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé non candidat au TNT et moléculairement sélectionnés pour la présence de MGMT silence et état stable des microsatellites.