Präoperative Radiochemotherapie mit CApecitabin und Temozolomid bei MGMT Silenced, MSS, lokal fortgeschrittenem Rektalkarzinom (CATARTIC)

Eine präoperative CTRT (Langzeitbestrahlung mit einer empfohlenen Dosis von 45–50 Gy in 25–28 Fraktionen plus Boost mit weiteren 5,4 Gy in 3 Fraktionen und gleichzeitiger Gabe von oralem Capecitabin oder intravenösen Dauerinfusionen von 5-Fluorouracil) wird erwogen der Behandlungsstandard bei der Behandlung von LARC, basierend auf dem signifikant besseren Down-Staging und der lokalen Kontrolle, die durch die präoperative CTRT im Vergleich zur Strahlentherapie (RT) allein erreicht wird, mit einer daraus resultierenden Verringerung der Lokalrezidivrate und angesichts des überlegenen Verträglichkeitsprofils im Vergleich zu postoperative Behandlung. Der präoperative CTRT-Ansatz führt häufig zu einem signifikanten Tumor-Downstaging und einer lokalen Kontrolle, mit Hinweisen auf eine vollständige pathologische Ansprechrate (pCR) von etwa 15 % in Einrichtungen mit hohem Volumen. Bei Hochrisiko-LARC hat sich eine neue Strategie namens totale neoadjuvante Therapie (TNT) herausgebildet, bei der eine systemische Chemotherapie mit Fluorouracil und Oxaliplatin (RAPIDO-Studie) oder mit dem Triplett FOLFIRINOX (wie es in der PRODIGE-23-Studie verwendet wurde) vor oder nach integriert wird die Verabreichung einer Kurzzeit-RT oder neoadjuvanten CTRT und vor einer Operation. Angesichts der Tatsache, dass TNT für eine Untergruppe von Patienten möglicherweise eine Überbehandlung darstellt, sind zusätzliche therapeutische Strategien gerechtfertigt, um die Ergebnisse auch bei Patienten mit geringerem Risiko zu verbessern, die kein guter Kandidat für eine TNT sind.

Im Zeitalter der personalisierten Medizin kann die Erstellung von molekularen Tumorprofilen zur Identifizierung therapeutischer Ziele für pharmakologische Interventionen führen, die potenziell nützlich sind, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Etwa 30–40 % der kolorektalen Karzinome (CRCs) sind durch die Promotormethylierung des O(6)-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens gekennzeichnet, das für ein Reparaturenzym kodiert, das an der Eliminierung von Alkylgruppen von der O6-Position beteiligt ist von Guanin, meist verursacht durch Alkylierungsmittel. Ein MGMT-Defekt aufgrund epigenetischer Stummschaltung des MGMT-Gens kann an frühen Schritten der kolorektalen Tumorentstehung beteiligt sein, was zu einer Zunahme von G-zu-A-Übergängen führt, und kann mit einer erhöhten Chemosensitivität gegenüber Alkylierungsmitteln, einschließlich Dacarbazin und seinem oralen Analogon Temozolomid, verbunden sein (TMZ) - wie für Melanom und Glioblastom gezeigt. Frühere Phase-II-Studien zeigten, dass TMZ bei etwa 10 % der stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem CRC, die einen methylierten MGMT-Promotor tragen, ein objektives Ansprechen nach RECIST-Kriterien hervorrufen kann, wie durch den qualitativen Assay der methylierungsspezifischen Polymerase-Kettenreaktion (MSP) bestimmt wurde. Um die Patientenauswahl für die TMZ-Therapie zu verfeinern, haben wir kürzlich gezeigt, wie die digitale PCR-Quantifizierung der MGMT-Methylierung die Patientenauswahl weiter verfeinern kann, wobei der Nutzen auf diejenigen mit hochgradig hypermethylierten Tumoren beschränkt ist. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass eine negative/niedrige MGMT-Expression durch Immunhistochemie (IHC) in etwa einem Drittel der MSP-methylierten Proben gefunden wird und mit einer erhöhten Ansprechrate verbunden ist, da Patienten mit beibehaltener MGMT-Expression in ihren Tumoren nicht von einer TMZ-Therapie profitieren. Daher wählen laufende Studien (MAYA [NCT03832621], ARETHUSA [NCT03519412], FLIRT-bev [NCT04689347], ERASE-TMZ [EUDRACT:2020-005437-32]) Patienten basierend auf dem Fehlen einer MGMT-Expression aus, die mittels IHC und Vorhandensein bewertet wurde der MGMT-Methylierung durch Pyrosequenzierung oder MethylBEAMing. Schließlich sind Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) intrinsisch resistent gegen TMZ und sollten daher von klinischen Studien zu TMZ-basierten Therapien ausgeschlossen werden. Basierend auf diesen Daten könnte eine Bewertung der MGMT-Promotor-Methylierung in Verbindung mit fehlender Proteinexpression und des Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus die Vorhersage des Ansprechens optimieren.

Schließlich weisen frühere Berichte darauf hin, dass eine erworbene Resistenz gegen TMZ durch die Induktion eines MSI-ähnlichen Phänotyps mit Auftreten von MMR-Genmutationen und erhöhter Tumormutationslast entstehen kann, die durch G>A-Übergänge gekennzeichnet ist (Signatur 8 nach Alexandrov et al., Nature 2013). . Die kürzlich abgeschlossene MAYA-Studie (NCT03832621) untersuchte die Kombination von TMZ mit Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit metastasierter und chemorefraktärer Erkrankung; es sind jedoch keine Daten über eine mögliche Synergie zwischen RT und TMZ bei der Induktion einer möglichen Sensibilisierung für die Immuntherapie von "kalten" Tumoren verfügbar, und es sind translationale Daten erforderlich.

Sowohl Capecitabin als auch Temozolomid induzieren Desoxythymidintriphosphat. Die Erschöpfung des Thymidin-Pools könnte Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Doppelstrangbrüche und schließlich Apoptose in sich schnell teilenden Zellen induzieren. Auf der Grundlage solcher Nachweise gibt es eine starke biologische und klinische Begründung dafür, die Zugabe von TMZ zu einer Capecitabin-basierten CTRT bei Patienten mit MGMT-stummgeschaltetem und MSS-technisch resezierbarem LARC zu testen. Die gleichzeitige Behandlung mit TMZ während RT, gefolgt von adjuvantem TMZ, ist der Behandlungsstandard für die Behandlung von malignen Glioblastomen und zeigt einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Bestrahlung allein, auf Kosten einer begrenzten zusätzlichen Toxizität. Bei gemeinsamer Anwendung mit Strahlentherapie stabilisiert TMZ RT-induzierte Doppelstrangbrüche, indem es 12-Basen-Addukte in der DNA produziert, einschließlich der zytotoxischen Läsionen O6-Methylguanin und 3-Methyladenin. Daher könnte die Synergie zwischen RT und TMZ bei Patienten mit MGMT-stummgeschaltetem MSS-Rektumkarzinom, die für eine präoperative CTRT in Frage kommen, von besonderem Wert sein. Daher gibt es gute Gründe, eine auf Capecitabin plus Temozolomid (CAPTEM) basierende CTRT in dieser molekularen Untergruppe zu untersuchen.

In einer Phase-1-Studie bewerteten Jeong und Kollegen die dosislimitierende Toxizität (DLT) und die empfohlene Dosis (RD) von Temozolomid in Kombination mit Capecitabin als präoperative CTRT bei Patienten mit molekular nicht selektiertem LARC und zeigten, dass diese Behandlungsstrategie durchführbar und sicher ist. Bei Patienten, die mit der höchsten in der Studie getesteten Temozolomid-Dosis von 75 mg/m2/Tag behandelt wurden, wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, und es wurden auch keine unerwünschten Ereignisse (AEs) Grad IV gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute beobachtet beobachtet. Insgesamt war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung Übelkeit, die bei 77,2 % der 22 behandelten Patienten auftrat. Die Hypermethylierung des MGMT-Promotors wurde bei 72,7 % der eingeschlossenen Patienten nachgewiesen. Ein Tumor-Downstaging des Primärtumors und der Lymphknoten wurde bei 81,8 % bzw. 72,7 % der Patienten beobachtet, die R0-Resektionsrate betrug 90,9 % und ein pCR des Primärtumors (ypT0) wurde bei 31,8 % der Patienten erreicht. Wie erwartet waren die pCR-Raten in der hypermethylierten als in der unmethylierten MGMT-Gruppe höher (37,5 % vs. 16,7 %), obwohl dieser Unterschied nicht die statistische Signifikanz erreichte (Odds Ratio = 0,33; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,03– 3,58; p=0,616).

Das Ziel dieser Studie ist die Untersuchung, ob die Zugabe von TMZ zu einer standardmäßigen gleichzeitigen Capecitabin-basierten Langzeit-Radiochemotherapie die pCR-Rate im Vergleich zur historischen Kontrolle bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom erhöhen kann, die nicht für TNT geeignet sind und molekular auf das Vorhandensein von MGMT selektiert wurden Stummschaltung und stabiler Mikrosatellitenstatus.