Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti Mitapivatu u pediatrických účastníků s deficitem pyruvátkinázy (PKD), kteří jsou pravidelně transfuzováni, po kterém následuje 5leté prodloužené období (ACTIVATE-KidsT)

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií je třeba získat písemný informovaný souhlas účastníka nebo jeho zákonného zástupce, rodiče (rodičů) nebo zákonného zástupce a případně souhlas účastníka (informovaný souhlas/souhlas) a účastníci musí být ochoten dodržovat všechny studijní postupy po dobu studia;
• Ve věku od 1 do
• Klinické laboratorní potvrzení deficitu pyruvátkinázy (PKD), definovaného jako zdokumentovaná přítomnost alespoň 2 mutantních alel v genu pyruvátkinázy L/R (PKLR), z nichž alespoň 1 je missense mutace, jak bylo stanoveno genotypizací provedenou studijní centrální genotypizační laboratoř;
• 6 až 26 transfuzních epizod v období 52 týdnů před poskytnutím informovaného souhlasu/souhlasu;
• Mít kompletní záznamy o transfuzní anamnéze po dobu 52 týdnů před poskytnutím informovaného souhlasu/souhlasu, definované jako mít k dispozici všechny následující položky: (1) všechna data transfuze, (2) objem transfuze červených krvinek (mililitry a/nebo počet jednotek) pro všechny transfuze a (3) koncentrace hemoglobinu během 1 týdne před transfuzí u alespoň 80 % transfuzí;
• Příjem suplementace kyselinou listovou jako součást rutinní klinické péče po dobu alespoň 21 dnů před podáním první dávky studovaného léku, která má pokračovat během účasti ve studii;
• Účastnice, které dosáhly menarché a/nebo vývoje prsou v Tannerově 2. stupni, stejně jako mužské účastnice s partnerkami, které menarché dosáhly, se musí zdržet sexuálních aktivit, které mohou vyvolat těhotenství jako součást jejich obvyklého životního stylu, nebo souhlasit s použitím 2. formy antikoncepce, z nichž 1 musí být považována za vysoce účinnou, od okamžiku informovaného souhlasu/souhlasu, v průběhu studie a po dobu 28 dnů po poslední dávce studovaného léku (včetně doby potřebné k postupnému snižování dávky) u žen, které dosáhli menarche a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (včetně doby potřebné k postupnému snižování dávky) u mužských účastníků. Druhá forma antikoncepce může zahrnovat přijatelnou bariérovou metodu.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící;
• Homozygotní pro mutaci R479H nebo mají 2 nonmissense mutace, bez přítomnosti další missense mutace, v genu PKLR, jak bylo stanoveno na základě genotypizace provedené studijní centrální genotypizační laboratoří;
• Historie malignity;
• Anamnéza aktivního a/nebo nekontrolovaného srdečního nebo plicního onemocnění nebo klinicky relevantního prodloužení QT intervalu během 6 měsíců před poskytnutím informovaného souhlasu/souhlasu;

• Poruchy jater a žlučových cest včetně, ale bez omezení na:

  • Onemocnění jater s histopatologickými známkami cirhózy nebo těžké fibrózy;
  • Klinicky symptomatická cholelitiáza nebo cholecystitida (vhodní jsou účastníci s předchozí cholecystektomií);
  • Anamnéza cholestatické hepatitidy vyvolané léky;
  • Aspartátaminotransferáza > 2,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není způsobena hemolýzou a/nebo ukládáním železa v játrech) a alanin aminotransferáza > 2,5 × ULN (pokud není způsobena ukládáním železa v játrech);
• Renální dysfunkce definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace
• Triglyceridy bez půstu > 440 miligramů na decilitr (mg/dl) (5 milimolů na litr [mmol/l]);
• Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu;
• Účastníci s vysokou pravděpodobností expozice nebo rodičovské anamnézy hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří následně měli pozitivní test na antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C se známkami aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C;
• Účastníci s vysokou pravděpodobností vystavení viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jeho rodičovské anamnéze, kteří následně byli pozitivně testováni na protilátky HIV-1 nebo -2;
• Anamnéza velkého chirurgického zákroku (včetně splenektomie) ≤ 6 měsíců před poskytnutím informovaného souhlasu/souhlasu a/nebo plánováním podstoupení velkého chirurgického zákroku během screeningu nebo dvojitě zaslepeného období;
• Současný zápis nebo účast v minulosti (do 90 dnů před první dávkou studovaného léku nebo časový rámec odpovídající 5 poločasům hodnoceného studovaného léku, podle toho, co je delší) v jakékoli jiné klinické studii zahrnující zkoumaný studovaný lék nebo zařízení;
• předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk;
• V současné době dostává hematopoetická stimulační činidla; poslední dávka musí být podána alespoň 28 dní nebo v časovém rámci ekvivalentním 5 poločasům (podle toho, co je delší) před randomizací;
• Přijímání přípravků, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, které nebyly vysazeny po dobu ≥ 5 dnů nebo v časovém rámci ekvivalentním 5 poločasům (co je delší), nebo silnými induktory CYP3A4, které nebyly zastaveny po dobu ≥ 28 dnů nebo časový rámec ekvivalentní 5 poločasům (podle toho, co je delší), před randomizací;
• Přijímání anabolických steroidů, včetně testosteronových přípravků, které nebyly vysazeny alespoň 28 dní před randomizací;
• Známá alergie na mitapivat nebo jeho pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, natrium-stearylfumarát, mannitol a magnesium-stearát);
• Jakýkoli zdravotní, hematologický, psychologický nebo behaviorální stav (stavy) nebo předchozí nebo současná terapie, která podle názoru zkoušejícího může představovat nepřijatelné riziko pro účast ve studii a/nebo by mohla zmást interpretaci údajů ze studie.