En undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Mitapivat hos pædiatriske deltagere med pyruvatkinase-mangel (PKD), som regelmæssigt transfunderes efterfulgt af en 5-årig forlængelsesperiode (ACTIVATE-KidsT)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke fra deltageren eller deltagerens juridisk autoriserede repræsentant, forælder(e) eller værge og deltagerens samtykke, hvor det er relevant (informeret samtykke/samtykke), skal indhentes, før undersøgelsesrelaterede procedurer udføres, og deltagerne skal være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed;
• I alderen 1 til
• Klinisk laboratoriebekræftelse af pyruvatkinase-mangel (PKD), defineret som dokumenteret tilstedeværelse af mindst 2 mutante alleler i pyruvatkinase L/R (PKLR)-genet, hvoraf mindst 1 er en missense-mutation, som bestemt ud fra genotypningen udført af undersøgelsens centrale genotypelaboratorium;
• Seks til 26 transfusionsepisoder i den 52-ugers periode, før der gives informeret samtykke/samtykke;
• Have fuldstændige optegnelser over transfusionshistorik i de 52 uger, før der gives informeret samtykke/samtykke, defineret som at have alle følgende tilgængelige: (1) alle transfusionsdatoer, (2) RBC-transfusionsvolumen (milliliter og/eller antal enheder) for alle transfusionerne og (3) hæmoglobinkoncentrationer inden for 1 uge før transfusion for mindst 80 % af transfusionerne;
• Modtagelse af folinsyretilskud som en del af rutinemæssig klinisk pleje i mindst 21 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, som skal fortsættes under undersøgelsesdeltagelsen;
• Kvindelige deltagere, der har opnået menarche og/eller brystudvikling i Tanner Stage 2, såvel som mandlige deltagere med partnere, der har opnået menarche, skal afholde sig fra seksuelle aktiviteter, der kan fremkalde graviditet som en del af deres sædvanlige livsstil, eller acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf 1 må anses for at være yderst effektiv, fra tidspunktet for informeret samtykke/samtykke, gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (inklusive den tid, der kræves for at dosere nedtrapning) for kvindelige deltagere, som har opnået menarche og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (inklusive den tid, der kræves for at dosere nedtrapning) for mandlige deltagere. Den anden form for prævention kan omfatte en acceptabel barrieremetode.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende;
• Homozygot for R479H-mutationen eller har 2 nonmissense-mutationer, uden tilstedeværelsen af ​​en anden missense-mutation, i PKLR-genet som bestemt i henhold til genotypebestemmelsen udført af undersøgelsens centrale genotypelaboratorium;
• Malignitetshistorie;
• Anamnese med aktiv og/eller ukontrolleret hjerte- eller lungesygdom eller klinisk relevant QT-forlængelse inden for 6 måneder før informeret samtykke/samtykke;

• Lever og galdelidelser, herunder, men ikke begrænset til:

  • Leversygdom med histopatologiske tegn på skrumpelever eller svær fibrose;
  • Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis (deltagere med tidligere kolecystektomi er berettigede);
  • Anamnese med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis;
  • Aspartataminotransferase >2,5×øvre grænse for normal (ULN) (medmindre det skyldes hæmolyse og/eller hepatisk jernaflejring) og alaninaminotransferase >2,5×ULN (medmindre det skyldes hepatisk jernaflejring);
• Renal dysfunktion som defineret ved en estimeret glomerulær filtrationshastighed
• Ikke-fastende triglycerider >440 milligram pr. deciliter (mg/dL) (5 millimol pr. liter [mmol/L]);
• Aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemisk antimikrobiel terapi;
• Deltagere med høj sandsynlighed for eksponering for eller forældrenes historie med hepatitis B eller hepatitis C, som efterfølgende tester positive for hepatitis B-antigen eller hepatitis C-virusantistof med tegn på aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion;
• Deltagere med høj sandsynlighed for eksponering for eller forældrehistorie med humant immundefektvirus (HIV), som efterfølgende tester positive for HIV-1- eller -2-antistoffer;
• Anamnese med større operation (inklusive splenektomi) ≤ 6 måneder før afgivelse af informeret samtykke/samtykke og/eller planlægning af at gennemgå en større kirurgisk procedure under screeningen eller den dobbeltblindede periode;
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse (inden for 90 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider af forsøgsstudielægemidlet, alt efter hvad der er længst) i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer et forsøgsstudielægemiddel eller -udstyr;
• Tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation;
• Modtager i øjeblikket hæmatopoietiske stimulerende midler; den sidste dosis skal have været administreret mindst 28 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før randomisering;
• Modtagelse af produkter, der er stærke hæmmere af CYP3A4/5, som ikke er blevet stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller stærke induktorer af CYP3A4, der ikke er blevet stoppet i ≥28 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før randomisering;
• Modtagelse af anabolske steroider, herunder testosteronpræparater, der ikke er blevet stoppet i mindst 28 dage før randomisering;
• Kendt allergi over for mitapivat eller dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, mannitol og magnesiumstearat);
• Enhver medicinsk, hæmatologisk, psykologisk eller adfærdsmæssig tilstand eller tidligere eller nuværende terapi, der efter investigatorens mening kan medføre en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen og/eller kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene.