Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do Mitapivat em participantes pediátricos com deficiência de piruvato quinase (PKD) que são regularmente transfundidos, seguidos por um período de extensão de 5 anos (ACTIVATE-KidsT)

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito do participante, ou seu representante legalmente autorizado, pai(s) ou tutor legal, e o consentimento do participante, quando aplicável (consentimento informado/consentimento) devem ser obtidos antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser conduzido, e os participantes deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo;
• de 1 a
• Confirmação laboratorial clínica de deficiência de piruvato quinase (PKD), definida como a presença documentada de pelo menos 2 alelos mutantes no gene da piruvato quinase L/R (PKLR), dos quais pelo menos 1 é uma mutação missense, conforme determinado pela genotipagem realizada por o laboratório central de genotipagem de estudos;
• Seis a 26 episódios de transfusão no período de 52 semanas antes de fornecer o consentimento informado/assentimento;
• Ter registros completos do histórico de transfusões nas 52 semanas antes de fornecer o consentimento informado/assentimento, definido como tendo todos os seguintes disponíveis: (1) todas as datas de transfusão, (2) o volume de transfusão de hemácias (mililitros e/ou número de unidades) para todas as transfusões e (3) concentrações de hemoglobina dentro de 1 semana antes da transfusão em pelo menos 80% das transfusões;
• Receber suplementação de ácido fólico como parte dos cuidados clínicos de rotina por pelo menos 21 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, a ser continuada durante a participação no estudo;
• Participantes do sexo feminino que atingiram a menarca e/ou desenvolvimento mamário no Estágio 2 de Tanner, bem como participantes do sexo masculino com parceiros que atingiram a menarca, devem abster-se de atividades sexuais que possam induzir a gravidez como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar 2 formas de contracepção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz, a partir do momento do consentimento/assentimento informado, ao longo do estudo e por 28 dias após a última dose do medicamento do estudo (incluindo o tempo necessário para reduzir a dose) para participantes do sexo feminino que atingiram a menarca e 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (incluindo o tempo necessário para reduzir a dose) para participantes do sexo masculino. A segunda forma de contracepção pode incluir um método de barreira aceitável.

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante;
• Homozigoto para a mutação R479H ou com 2 mutações nonmissense, sem a presença de outra mutação missense, no gene PKLR conforme determinado pela genotipagem realizada pelo laboratório de genotipagem central de estudos;
• História de malignidade;
• História de doença cardíaca ou pulmonar ativa e/ou não controlada ou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante dentro de 6 meses antes de fornecer o consentimento informado/assentimento;

• Distúrbios hepatobiliares incluindo, mas não limitados a:

  • Doença hepática com evidência histopatológica de cirrose ou fibrose grave;
  • Colelitíase ou colecistite clinicamente sintomática (participantes com colecistectomia prévia são elegíveis);
  • História de hepatite colestática induzida por drogas;
  • Aspartato aminotransferase >2,5×limite superior do normal (LSN) (a menos que devido a hemólise e/ou deposição hepática de ferro) e alanina aminotransferase >2,5×ULN (a menos que devido a deposição hepática de ferro);
• Disfunção renal definida por uma taxa de filtração glomerular estimada
• Triglicerídeos sem jejum >440 miligramas por decilitro (mg/dL) (5 milimoles por litro [mmol/L]);
• Infecção ativa descontrolada requerendo terapia antimicrobiana sistêmica;
• Participantes com alta probabilidade de exposição ou história parental de hepatite B ou hepatite C que posteriormente teste positivo para antígeno da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C com sinais de infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou hepatite C;
• Participantes com alta probabilidade de exposição ou histórico parental de vírus da imunodeficiência humana (HIV) que posteriormente teste positivo para anticorpos HIV-1 ou -2;
• Histórico de cirurgia de grande porte (incluindo esplenectomia) ≤ 6 meses antes de fornecer consentimento informado/consentimento e/ou planejar a realização de um grande procedimento cirúrgico durante a triagem ou período duplo-cego;
• Inscrição atual ou participação anterior (dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas do medicamento do estudo experimental, o que for mais longo) em qualquer outro estudo clínico envolvendo um medicamento ou dispositivo do estudo experimental;
• Transplante prévio de medula óssea ou células-tronco;
• Atualmente recebendo agentes estimulantes hematopoiéticos; a última dose deve ter sido administrada pelo menos 28 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização;
• Recebendo produtos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 que não foram interrompidos por ≥5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou fortes indutores de CYP3A4 que não foram interrompidos por ≥28 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes da randomização;
• Receber esteróides anabolizantes, incluindo preparações de testosterona, que não tenham sido interrompidos por pelo menos 28 dias antes da randomização;
• Alergia conhecida ao mitapivat ou seus excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio, manitol e estearato de magnésio);
• Quaisquer condições médicas, hematológicas, psicológicas ou comportamentais ou terapia anterior ou atual que, na opinião do investigador, possam conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou possam confundir a interpretação dos dados do estudo.