Terapie modulace srdeční kontraktility u pacientů s amyloidní kardiomyopatií se srdečním selháním (AMY-CCM)

Amyloidóza představuje skupinu lidských degenerativních onemocnění charakterizovaných ukládáním agregátů abnormálně složených proteinů v jednom nebo více orgánech. Srdeční amyloidóza je primárně spojena se systémovou produkcí a uvolňováním řady amyloidogenních proteinů, zejména imunoglobulinových proteinů lehkého řetězce (také známých jako amyloidní lehký řetězec nebo AL) nebo transtyretinových proteinů (TTR). Pozoruhodné je, že ačkoli je dysfunkce myokardu obecně chápána jako výsledek infiltrace extracelulárními depozity amyloidu, existují experimentální důkazy o přímém cytotoxickém účinku, pravděpodobně v důsledku oxidačního stresu.

Vzhledem k tomu, že ani optimální medikamentózní léčba HF, ani HF zařízení nemají zjevný přínos u amyloidní kardiomyopatie, musí toto klinické prostředí otestovat další terapeutické možnosti.

Randomizované klinické studie ukázaly, že modulace srdeční kontraktility (CCM) může být považována za konkrétní terapeutickou možnost u pacientů se symptomatickým srdečním selháním (HF) navzdory optimální lékařské terapii (OMT), s ejekční frakcí levé komory (LVEF) mezi 25 % a 45 %, s úzkým QRS komplexem (<130ms).

Léčba signálem CCM obrátí program kardiálních maladaptivních fetálních genů a normalizuje expresi klíčových genů cyklování Ca2+ sarkoplazmatického retikula a genů odezvy na úsek. Konkrétně 3měsíční léčba CCM vedla ke snížení exprese natriuretických peptidů typu A a B, mitogenem aktivované proteinkinázy p38 (MAPK) a p21 Ras a zvýšené expresi α-MHC, SERCA-2a, fosfolambanových a ryanodinových receptorů . Předklinické údaje naznačují, že spouštění autofosforylace p38α MAPK hraje klíčovou roli v buněčném oxidativním stresu zprostředkovaném amyloidogenním lehkým řetězcem, dysfunkci a nakonec buněčné smrti v kardiomyocytech. Mechanismus účinku CCM by proto mohl být prospěšný u srdeční amyloidózy, ale v tomto specifickém klinickém prostředí nejsou k dispozici žádné údaje.