Zkouška hepatální arteriální infuze v kombinaci s bevacizumabem a sintilimabem pro neresekabilní hepatocelulární karcinom ve stádiu A v klasifikaci BCLC (D-TRIPLET)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient se dobrovolně zapojí do studie a podepíše informovaný souhlas;
• Věk≥18 let, ≤70 let, muži i ženy;
• Klinicky nebo patologicky potvrzený neresekabilní BCLC hepatocelulární karcinom stadia A, žádná další protinádorová léčba;
• Child-Pugh skóre malé nebo rovné 6 bodům (Child-Pugh A-B);
• skóre ECOG: 0 až 1 (podle klasifikace skóre ECOG);
• Očekávané přežití je delší než 12 týdnů;

• Laboratorní parametry splňují následující požadavky (po dobu 14 dnů před první dávkou nejsou povoleny žádné krevní složky a buněčné růstové faktory):

  1. Absolutní počet neutrofilů≥3,0×109 / L;
  2. krevní destičky ≥ 80 x 109 / l;
  3. Hemoglobin ≥90 g/l;
  4. sérový albumin > 28 g/l;
  5. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH)≤1×ULN (pokud by měly být současně zvažovány abnormality hladiny FT3, FT4, mohou být zařazeni i pacienti s hladinami FT3 a FT4 v normálním rozmezí);
  6. bilirubin≤1,5×ULN (do 7 dnů před první dávkou);
  7. ALT≤3 x ULN a AST≤3 x ULN (do 7 dnů před první dávkou);
  8. AKP<2,5xULN; sérový kreatinin<1,5xULN;
• U žen, které nechirurgickou sterilizaci nebo v plodném věku potřebují používat lékařsky schválenou antikoncepci (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondom) během období studie a do 3 měsíců po skončení období léčby ve studii; U žen musí mít tato nechirurgická sterilizace nebo v plodném věku negativní test HCG v séru nebo moči do 72 hodin před zařazením do studie; a musí být nelaktující; u pacientů mužského pohlaví, jejichž partnerka je v plodném věku, by měly být během studie a na konci injekce sintilimabu podávány účinné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (jako například následující, ale bez omezení na ně: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, zánět hypofýzy, vaskulitida, nefritida, hyperfunkce štítné žlázy; pacientů s vitiligem. U pacientů s astmatem v anamnéze může být zahrnuta kompletní remise astmatu v dětství bez jakékoli intervence po dospělosti, zatímco pacienti s astmatem, kteří potřebují bronchodilatanci pro lékařskou intervenci, nemohou být zahrnuti.);
• Pacient používá imunosupresiva nebo systémovou hormonální terapii pro účely imunosuprese (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů) a pokračuje v užívání během 2 týdnů před zařazením do studie;
• Závažné alergické reakce na jiné monoklonální protilátky;
• Známé pro metastázy centrálního nervového systému nebo jaterní encefalopatii v anamnéze;
• mít v anamnéze transplantaci orgánů;
• Pacienti s klinicky symptomatickým ascitem, kteří vyžadují punkci, drenáž nebo drenáž ascitu do 3 měsíců, s výjimkou těch, kteří mají malé množství ascitu, ale žádné klinické příznaky;
• trpí hypertenzí a nelze ji dobře kontrolovat antihypertenzivy (systolický krevní tlak≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak≥90 mmHg);
• Srdeční onemocnění s klinickými příznaky nebo s těmi, které nejsou dobře kontrolovány, jako je: (1) srdeční selhání ve třídě NYHA 2 nebo vyšší; (2) nestabilní angina pectoris; (3) k infarktu myokardu došlo během 1 roku; (4) klinicky symptomatická supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) Tc > 450 ms (samec); Tc > 470 ms (samice);
• Koagulační dysfunkce (INR>2,0, PT>16s), sklon ke krvácení nebo trombolýza nebo antikoagulační léčba, což umožňuje profylaktické použití nízkých dávek aspirinu nebo nízkomolekulárního heparinu;
• Existují významné klinicky významné krvácivé příznaky nebo jasná tendence ke krvácení do 3 měsíců před zařazením, jako je hemoptýza 2,5 ml nebo více denně, gastrointestinální krvácení, jícnové varixy s rizikem krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida atd. Pokud je okultní krev ve stolici pozitivní ve výchozím období, lze ji sledovat, pak je zapotřebí gastroskop, protože ta je stále pozitivní. Pokud gastroskop ukáže závažné jícnové varixy, nemůže být zapsán, s výjimkou těch, kteří podstoupili gastroskopii do měsíce nebo méně, aby se takové případy vyloučily);
• Události arteriální/venózní trombózy vyskytující se během prvních 6 měsíců od zařazení do studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
• Známé jsou dědičné nebo získané krvácení a trombofilie (jako jsou pacienti s hemofilií, koagulopatie, trombocytopenie atd.);
• Rutina v moči ukazuje, že protein v moči≥++ a množství proteinu v moči za 24 hodin > 1,0 g bylo potvrzeno;
• Pacient má aktivní infekci, nevysvětlitelnou horečku (≥38,5 °C) do 3 dnů před podáním nebo výchozí počet bílých krvinek > 15×109/l;15 Pacienti s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí (jako jsou pacienti infikovaní HIV);
• HBV-DNA > 2000 IU/ml (nebo 104 kopií/ml); nebo HCV-RNA > 103 kopií/ml; nebo pacienti pozitivní na HBsAg+ a anti-HCV protilátky;
• Pacient měl v posledních 3 letech nebo ve stejnou dobu jiné zhoubné nádory (kromě vyléčeného kožního bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ);
• Pacienti s kostními metastázami, kteří podstoupili paliativní radioterapii > 4 % plochy kostní dřeně během 4 týdnů před účastí ve studii;
• Pacienti již dříve dostávali jinou léčbu protilátkou proti PD-1 nebo jinou imunoterapii proti PD-1/PD-L1 nebo již dříve dostávali apatinib;
• Naočkování živé vakcíny během méně než 4 týdnů před studií nebo případně během období studie;
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy v plodném věku, které nejsou ochotny přijmout antikoncepční opatření;
• Podle vyšetřovatelů má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k ukončení studie, jako je zneužívání alkoholu, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních chorob) vyžadující kombinovanou léčbu a závažná laboratorní testy, abnormality, doprovázené faktory, jako je rodina nebo společnost, které mohou ovlivnit bezpečnost zařazených pacientů.