Bezpečnost a dlouhodobý klinický přínos PCSK9i u pacientů se STEMI

Studie je prospektivní, randomizovaná, otevřená studie iniciovaná zkoušejícím. Pacienti budou mít nárok na účast ve studii, pokud jsou ve věku 18–70 let. Všichni pacienti se STEMI budou vyšetřeni pro studii, ti pacienti s hladinami LDL-C vyššími, než jsou doporučené cíle, navzdory předchozí vysoce intenzivní léčbě statiny (na statinové terapii před přijetím do nemocnice), nebo když LDL-C není projekce snížení pod doporučené cíle, pokud jsou nově zahájeny vysokointenzivní statinovou terapií, bude pro studii zvažováno.

Postupy a studijní intervence.

1. Pacienti hospitalizovaní pro infarkt myokardu s elevací ST segmentu [STEMI] s nástupem příznaků
2. Pacient dostane standardní péči dle doporučení HH ve smyslu koronárního angiogramu, standardní terapie statiny, duálními antiagreganci, B-blokátory a ACE.
3. Tito pacienti budou podrobeni screeningu na vhodnost k účasti ve studii
4. Zařazení pacientů bude zváženo, pokud jsou hemodynamicky stabilní a mají úspěšnou PPCI do De-novo léze v tepně související s infarktem (NE trombóza stentu – ti budou ze studie vyloučeni, bude také akutní okluze srdečních štěpů vyloučeny ze studie).

5. LDL-C bude vyhodnocen ihned po angiografii: Pacient bude způsobilý pro studii, pokud budou hladiny LDL-C při screeningovém krevním testu jedna z následujících:

   >1,8 mmol/l, pokud jsou pacienti na stabilní (beze změny po dobu > 4 týdnů před screeningem) léčbě statinem vysoké intenzity.

   2,3 mmol/l u pacientů dříve užívajících statin nízké nebo střední intenzity. 3,2 mmol/l u pacientů neléčených statiny.

6. Způsobilí pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 do jedné ze dvou skupin: kontrolní skupiny nebo intervenční skupiny.
7. Kontrolní skupina obdrží standardní, doporučené postupy zaměřené na optimální léčebnou terapii.
8. Intervenční skupina bude dostávat Evolocumab 140 mg každé 2 týdny navíc ke standardní, doporučené, optimální léčebné terapii.
9. Optimální léčebná terapie bude zahrnovat statin s vysokou intenzitou (buď atorvastatin 40-80 mg/den nebo rosuvastatin 20-40 mg/den po celou dobu studie) nebo maximálně tolerovaný statin (v obou skupinách lze dávku statinu titrovat nahoru nebo dolů podle standardní klinická praxe).
10. Studované léčivo bude podáváno na začátku co nejdříve, ale do 24 hodin po hospitalizaci. V našem ústavu pacienti přijatí se STEMI standardně dostanou primární perkutánní intervenci. Průměrná doba od dveří k balónu je přibližně 50 minut (údaje z oddělení). Randomizace a podávání léků není možné v tak krátké době, navíc zvažte randomizaci a podávání léku před tím, než angiografie může vést ke zpoždění dodání standardní terapie, což není v nejlepším zájmu pacienta.
11. Randomizace bude provedena ihned po angiografii s cílem podání léku do 24 hodin od přijetí.
12. Vzorky krve budou odebrány na začátku studie pro hodnocení lipidů nalačno a zánětlivých markerů.
13. Všem pacientům přijatým do studie bude poskytnuta lékařská léčba pro AKS podle srdeční nemocnice a mezinárodních směrnic. Pacienti, kteří budou zvažováni pro studii, by měli podstoupit koronarografii a revaskularizaci (perkutánní koronární intervence) podle směrnic nemocnice.
14. Pacienti, kteří nevyhovují nebo odmítli revaskularizaci s PCI nebo pacienti, kteří budou potřebovat bypass koronární artérie [CABG]), budou z této studie vyloučeni.
15. Od všech pacientů bude získán písemný informovaný souhlas.
16. Výzkumný tým může požádat o injekci pod dohledem, pokud má podezření na nedodržení.

Informace a vyšetření, které budou shromažďovány od pacienta:

1. Pacientovi bude proveden krevní test: Lipidový panel, funkce jater a CRP budou provedeny v 0, 1, 2, 6 a 12, 18 a 24 měsících.
2. Měření ztluštění karotické intimy: v 0., 6., 12., 24. měsíci
3. Echokardiogram: 1,6,12,24 měsíců
4. OPD Review pro klinické hodnocení: vedlejší účinek léků, bolest na hrudi, hospitalizace nebo neplánovaná PCI po 1,2,3,6,12,18,24 měsících.

Randomizace:

Účastníci budou náhodně přiřazeni pomocí návrhu permutovaných bloků s počítačovým generátorem náhodných čísel, velikost bloku je pevná (8 na blok) s náhodným přidělením v rámci bloku buď do kontrolní skupiny, nebo do intervenční skupiny. pacientů (4 pro každou skupinu, přidělení pacientů v rámci bloku je náhodně přiděleno). Jakmile pacient dá souhlas se zařazením do studie, je poté nevratně randomizován otevřením další zalepené obálky v rámci aktuálního bloku, která obsahuje jeho přiřazení.

Produkci počítačově generovaných souborů náhodných alokací bude provádět výzkumná podpůrná jednotka (která nebude provádět sběr dat) před zahájením studie.

Vzorový výpočet velikosti:

Naše studie je navržena jako studie nadřazenosti zaměřená na primární cílový bod. Průměrný LDL-D cholesterol pacientů přijatých s ACS-STEMI do kardiologické nemocnice byl 3,4 mmol na základě výpočtu průměrného LDL-C u 150 pacientů s ACS-STEMI za posledních 6 měsíců (data oddělení).

Na základě výše uvedené studie EVOPACS léčba samotným statinem sníží LDL-C o 35 % (1,19 mmol), zatímco kombinovaná léčba Evolocumab + statin sníží LDL-C o 77 % (2,61 mmol). Očekávání pro studie na snížení cholesterolu stanovili spolupracovníci Trialists' Trialists' Cholesterol Treatment, kteří v roce 2005 uvedli, že na každé snížení LDL-C o 1 mmol/l (38,6 mg/dl) se kardiovaskulární příhody snížily v průměru o 22 %. Na základě toho je očekávané snížení kardiovaskulárních příhod 26 % při léčbě samotnými statiny a 57 % při léčbě přípravkem Evolocumab + statin. Za předpokladu 1000 případů ACS-STEMI přítomných na našem pohotovostním oddělení každý rok a četnosti událostí 17-33 % po STEMI pacientů u pacientů užívajících statiny střední až vysoké intenzity po jednom roce, 90 % síla a 5 % hladina významnosti, velikost vzorku bylo 144 pro každou ruku. Vzhledem k povaze země s vysokým cestováním a povahou předčasných odchodů byla k velikosti vzorku přidána 20% míra poklesu, konečná velikost vzorku pro tuto studii byla zaokrouhlena na 350 pacientů (původně 346).