Tiraglolumab Atezolizumab a chemoradioterapie u lokalizovaného análního karcinomu (TIRANUS) (TIRANUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před provedením jakýchkoli zkušebních činností.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom análního kanálu. To může zahrnovat nekeratinizující histologické podtypy (tj. bazaloidní, přechodné, sféroidní a kloakogenní).
5. Lokoregionální spinocelulární karcinom análního kanálu bez vzdálených metastáz: stadia I, II, IIIA a IIIB podle American Joint Cancer Committee (AJCC) Cancer Staging Handbook, sedmé vydání (T1-4, N0-1, M0). Pacienti s dobře diferencovaným karcinomem análního okraje stadia I nejsou vhodní.

6. Povinná archivní nebo nedávná biopsie tumoru fixovaného parafínem (FFPE) dostupná na začátku pro translační účely. Biopsie tenkou jehlou je přijatelná.

   Poznámka: Pokud při diagnóze není k dispozici žádná archivní nádorová tkáň nebo není k dispozici dostatek tkáně z biopsie, může být před zahájením léčby (po podepsání informovaného souhlasu) požadována další biopsie.

7. Alespoň jedna hodnotitelná léze.
8. Pacienti by měli splňovat kritéria pro radikální chemoradioterapii spinocelulárního karcinomu análního kanálu podle mezinárodních doporučení.
9. Normální délka života, s vyloučením rizika úmrtí na rakovinu

10. Pacienti s adekvátní normální funkcí orgánů a kostní dřeně hodnocenou během 14 dnů před zahájením studijní léčby, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Pacientům lze podat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium).
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm3.
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm3.
    4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však povoleny pouze po konzultaci se svým lékařem, pokud celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
    5. Sérové ​​transaminázy: alaninaaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5X ULN.
    6. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    7. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu (CL) > 60 ml/min nebo vypočtený kreatinin CL > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = (hmotnost (kg) × (140 - věk))/ 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = ((hmotnost (kg) × (140 – věk) × 0,85))/72 x sérový kreatinin (mg/dl)

11. Absence aktivní infekce, která vyžaduje systémová antibiotika.

12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí při screeningu předložit negativní těhotenský test z moči a musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané a vysoce účinné antikoncepční metody (tj. pacienti s mírou selhání nižší než 1 %) po dobu trvání studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce cisplatiny / 5-fluorouracilu (5-FU).

    Žena je považována za plodnou (tj. za plodnou) po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Amenorea ≥ 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby
    2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a/nebo folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
    3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    4. Chemoterapie navodila menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    5. Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
    6. Ženy
    7. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

13. Pro pacienty/partnery muže i ženy: Používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a 6 měsíců po poslední dávce cisplatiny / 5-FU.

    Sterilní muž je definován jako:

    1. Jeden, u kterého byla dříve azoospermie prokázána při vyšetření vzorku spermatu jako definitivní důkaz neplodnosti.
    2. Muži se známým "nízkým počtem spermií" (v souladu s "subfertilitou") se pro účely této studie nepovažují za sterilní.
14. Ochota a schopnost pacientů dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a také dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo předem plánovaná potenciálně léčebná operace pro anální karcinom po dobu trvání studie. Velký chirurgický zákrok (tj. cystektomie) méně než 28 dní před první dávkou studijní léčby.
2. Předchozí léčba pro kontrolu spinocelulárního karcinomu análního kanálu. Předchozí radioterapie, chemoterapie nebo léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, terapeutické protilátky anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 a anti-PD-L1 nejsou povoleny.
3. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku tiragolumabu nebo atezolizumabu.
4. Historie transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.

5. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza.

   Poznámka: Předměty s následujícím obsahem nejsou vyloučeny:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   i. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.

   ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

   iii. Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.

6. Subjekty, které mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
   2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
7. Léčba hodnocenou terapií během 42 dnů před zahájením studijní léčby. Pozorovací studie jsou povoleny.
8. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2) během 28 dnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním studijní léčby.
9. Nestabilní léčba antikoagulačními terapiemi.

10. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta. Aktivní tuberkulóza, virus Epstein-Barrové (EBV), virus hepatitidy C (HCV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie.

    Poznámka: HIV pozitivní pacienti mohou být způsobilí, pokud jsou stabilní, jak je definováno (a) počtem CD4+ ≥ 300/μl. (b) Nedetekovatelná virová zátěž podle standardního testu péče. (c) Příjem antiretrovirové terapie (ART/HAART) po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie a neprodělání žádné oportunní infekce související s HIV po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie.

11. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

    Poznámka: Pro studii jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

12. Očkování do 4 týdnů od první dávky studované léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studie a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a/nebo 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (tj. Vakcíny proti SARS-CoV-2 a chřipce budou povoleny).
13. Subjekt měl v anamnéze jinou nekontrolovanou malignitu před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity.

14. Přítomnost následujících stavů během posledních 6 měsíců:

    1. Nekontrolovaný diabetes
    2. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
    3. Městnavé srdeční selhání třídy II-IV podle New York Heart Association
    4. Cévní mozková příhoda
    5. Přechodný ischemický záchvat
    6. Nekontrolovaná hypertenze
    7. Nestabilní angina pectoris
    8. Infarkt myokardu
    9. Periferní neuropatie stupně ≥ 2, jak je definována kritérii NCI CTCAE v5.0
    10. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
    11. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenážní postupy
15. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy nebo idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy.
16. Ženy těhotné nebo kojící. Plodné a sexuálně aktivní pacientky, které nejsou ochotny používat vhodné vysoce účinné metody antikoncepce.
17. Jakákoli základní zdravotní nebo psychiatrická porucha, která podle názoru zkoušejícího činí podávání atezolizumabu nebo tiragolumabu nebezpečným nebo narušuje proces informovaného souhlasu nebo zkušební postupy.