Тираглумаб Атезолизумаб и химиолучевая терапия при локализованной анальной карциноме (TIRANUS) (TIRANUS)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Письменное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК), до проведения каких-либо испытаний.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак анального канала. Это может включать неороговевающие гистологические подтипы (т.е. базалоидный, переходный, сфероидный и клоакогенный).
5. Локорегионарная плоскоклеточная карцинома анального канала без отдаленных метастазов: стадии I, II, IIIA и IIIB в соответствии с седьмым изданием Справочника по стадированию рака Американского объединенного онкологического комитета (AJCC) (T1-4, N0-1, M0). Пациенты с высокодифференцированным раком анального края I стадии не подходят.

6. Обязательная архивная или недавняя биопсия опухоли, фиксированная парафином (FFPE), доступна на исходном уровне для трансляционных целей. Допускается тонкоигольная биопсия.

   Примечание. Если при постановке диагноза нет архивной опухолевой ткани или недостаточно ткани, полученной в результате биопсии, перед началом лечения (после подписания информированного согласия) может быть запрошена повторная биопсия.

7. По крайней мере, одно оцениваемое поражение.
8. Пациенты должны соответствовать критериям радикальной химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала в соответствии с международными рекомендациями.
9. Нормальная ожидаемая продолжительность жизни, исключая риск смертности от рака

10. Пациенты с адекватной нормальной функцией органов и костного мозга, оцененной в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, как определено ниже:

    1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию).
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на мм3.
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм3.
    4. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут разрешены только после консультации с врачом, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН.
    5. Сывороточные трансаминазы: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и фосфатаза алкалина (ЩФ) ≤ 2,5X ВГН.
    6. Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл).
    7. Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или измеренный клиренс креатинина (КК) > 60 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренс креатинина:

    Кобели:

    CL креатинина (мл/мин) = (вес (кг) × (140 - возраст))/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = ((Вес (кг) × (140 - Возраст) × 0,85))/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

11. Отсутствие активной инфекции, требующей системной антибиотикотерапии.

12. Субъекты женского пола с детородным потенциалом (WOCBP) должны предоставить отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения и высокоэффективный метод контроля рождаемости (т. пациенты с частотой неудач менее 1%) в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба, 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы цисплатина/5-фторурацила. (5-ФУ).

    Женщина считается способной к деторождению (т.е. фертильной) после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Аменорея в течение ≥1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения
    2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне
    3. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
    4. Менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
    5. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    6. Женщины
    7. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств или если они подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

13. Как для мужчин, так и для женщин-пациентов/партнеров: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба и 6 месяцев после последней дозы цисплатина/5-ФУ.

    Бесплодный мужчина определяется как:

    1. Тот, у кого азооспермия ранее была продемонстрирована при исследовании образца спермы как окончательное доказательство бесплодия.
    2. Самцов с известным «низким количеством сперматозоидов» (соответствующим «субфертильности») не следует считать бесплодными для целей данного исследования.
14. Готовность и способность пациентов соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также доступность для плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Предыдущая или заранее запланированная потенциально лечебная операция по поводу анальной карциномы на время исследования. Обширная хирургия (т. цистэктомия) менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Предварительное лечение плоскоклеточного рака анального канала. Предварительная лучевая терапия, химиотерапия или лечение агонистами CD137 или терапия блокадой иммунных контрольных точек, терапевтические антитела против CTLA-4, анти-TIGIT, анти-PD-1 и анти-PD-L1 не допускаются.
3. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки. Известная гиперчувствительность к продуктам из клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата тираголумаб или атезолизумаб.
4. Пересадка аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов в анамнезе.

5. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз.

   Примечание. Не исключаются субъекты со следующим:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   я. Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.

   II. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

   III. В течение предшествующих 12 месяцев не было случаев обострения основного заболевания, требующего применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.

6. Субъекты, у которых диагностирован иммунодефицит или которые получают системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением:

   1. Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
7. Лечение исследуемой терапией в течение 42 дней до начала исследуемого лечения. Наблюдательные исследования разрешены.
8. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата.
9. Не стабильное лечение антикоагулянтной терапией.

10. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента. Активный туберкулез, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус гепатита С (ВГС), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Современное лечение ВГВ противовирусной терапией.

    Примечание: ВИЧ-положительные пациенты могут иметь право на участие, если они стабильны, что определяется (а) количеством CD4+ ≥ 300/мкл. (b) Неопределяемая вирусная нагрузка в соответствии со стандартом лечения. (c) получение антиретровирусной терапии (АРВТ/ВААРТ) в течение не менее 4 недель до включения в исследование и отсутствие какой-либо оппортунистической инфекции, связанной с ВИЧ, в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.

11. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    Примечание. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

12. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата или в ожидании необходимости такой вакцины во время испытаний и через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и/или 90 дней после последней дозы тираголумаба запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин. (т.е. Вакцины против SARS-CoV-2 и гриппа будут разрешены).
13. Субъект имеет в анамнезе другое неконтролируемое злокачественное новообразование до первой дозы исследуемого препарата или любые признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования.

14. Наличие следующих состояний в течение последних 6 месяцев:

    1. Неконтролируемый диабет
    2. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
    3. Застойная сердечная недостаточность класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    4. Нарушение мозгового кровообращения
    5. Транзиторная ишемическая атака
    6. Неконтролируемая гипертензия
    7. Нестабильная стенокардия
    8. Инфаркт миокарда
    9. Периферическая невропатия ≥ 2 степени согласно критериям NCI CTCAE v5.0
    10. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
    11. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие дренажных процедур
15. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита.
16. Женщины беременные или кормящие грудью. Фертильные и сексуально активные пациенты, не желающие использовать соответствующие высокоэффективные методы контрацепции.
17. Любое основное медицинское или психическое расстройство, которое, по мнению исследователя, делает введение атезолизумаба или тираголумаба небезопасным или мешает процессу получения информированного согласия или процедурам исследования.