Tiraglolumab Atezolizumab y Quimiorradioterapia en Carcinoma Anal Localizado (TIRANUS) (TIRANUS)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.
2. Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC), antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
4. Carcinoma de células escamosas del canal anal confirmado histológicamente. Esto puede incluir subtipos histológicos no queratinizantes (es decir, basaloide, transicional, esferoidal y cloacogénico).
5. Carcinoma locorregional de células escamosas del conducto anal sin metástasis a distancia: estadios I, II, IIIA y IIIB según el Manual de estadificación del cáncer del American Joint Cancer Committee (AJCC), séptima edición (T1-4, N0-1, M0). Los pacientes con cáncer de margen anal en estadio I bien diferenciado no son elegibles.

6. Biopsia tumoral fijada en parafina (FFPE) reciente o de archivo obligatoria disponible al inicio del estudio con fines traslacionales. La biopsia con aguja fina es aceptable.

   Nota: Si no hay tejido tumoral de archivo o no hay suficiente tejido disponible de la biopsia en el momento del diagnóstico, se puede solicitar otra biopsia antes de que comience el tratamiento (después de firmar el consentimiento informado).

7. Al menos una lesión evaluable.
8. Los pacientes deben cumplir con los criterios para la quimiorradioterapia radical para el carcinoma de células escamosas del canal anal siguiendo las pautas internacionales.
9. Esperanza de vida normal, excluyendo el riesgo de mortalidad por cáncer

10. Pacientes con función normal adecuada de órganos y médula evaluada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio).
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3.
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.
    4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo se les permitirá consultar con su médico si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN.
    5. Transaminasas séricas: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5X LSN.
    6. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    7. Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (CL) medido > 60 ml/min o CL de creatinina calculado > 60 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de aclaramiento de creatinina:

    Hombres:

    Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) × (140 - Edad))/ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    Creatinina CL (mL/min) = ((Peso (kg) × (140 - Edad) ×0,85))/72 x creatinina sérica (mg/dL)

11. Ausencia de infección activa que requiera antibióticos sistémicos.

12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado y altamente efectivo (es decir, aquellos con una tasa de fracaso inferior al 1 %) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab, 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y 6 meses después de la dosis final de cisplatino/5-fluorouracilo (5-FU).

    Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil) después de la menarquia y hasta que se vuelve posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales
    2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico
    3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    5. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    6. Mujeres
    7. Las mujeres ≥ 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

13. Tanto para pacientes/parejas masculinos como femeninos: El uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para aquellos que participan en estudios clínicos. Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab y los 6 meses posteriores a la dosis final de cisplatino/5-FU.

    Un varón estéril se define como:

    1. Alguien para quien la azoospermia se ha demostrado previamente en un examen de muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad.
    2. Los machos con un "recuento bajo de espermatozoides" conocido (en consonancia con la "subfertilidad") no deben considerarse estériles para los fines de este estudio.
14. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, así como la disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía potencialmente curativa previa o preplanificada para el carcinoma anal durante la duración del estudio. Cirugía mayor (es decir, cistectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Tratamiento previo para el control del carcinoma de células escamosas del canal anal. No se permite radioterapia, quimioterapia o tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
3. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de tiragolumab o atezolizumab.
4. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órgano sólido.

5. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple.

   Nota: No se excluyen las materias con lo siguiente:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   i. La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.

   ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

   iii. No ha habido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

6. Sujetos que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con las excepciones:

   1. Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
7. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten estudios observacionales.
8. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2) dentro de los 28 días o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
9. Tratamiento no estable con terapias anticoagulantes.

10. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente. Tuberculosis activa, virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la hepatitis C (HCV), virus de la hepatitis B (HBV) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.

    Nota: los pacientes con VIH pueden ser elegibles si están estables según lo definido por (a) recuento de CD4+ ≥ 300/μL. (b) Carga viral indetectable por ensayo estándar de atención. (c) Recibir terapia antirretroviral (ART/HAART) durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio y no haber experimentado ninguna infección oportunista relacionada con el VIH durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.

11. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    Nota: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

12. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o la anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el ensayo, y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y/o 90 días después de la última dosis de tiragolumab, excepto para la administración de vacunas inactivadas. (es decir. Se permitirán las vacunas contra el SARS-CoV-2 y la influenza).
13. El sujeto tiene antecedentes de otra neoplasia maligna no controlada antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada.

14. Presencia de las siguientes condiciones en los últimos 6 meses:

    1. Diabetes no controlada
    2. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva clase II-IV de la New York Heart Association
    4. Accidente cerebrovascular
    5. Ataque isquémico transitorio
    6. Hipertensión no controlada
    7. angina inestable
    8. Infarto de miocardio
    9. Neuropatía periférica de grado ≥ 2 según la definición de los criterios NCI CTCAE v5.0
    10. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
    11. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes fértiles y sexualmente activas que no estén dispuestas a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados de alta eficacia.
17. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de atezolizumab o tiragolumab sea insegura o interfiera con el proceso de consentimiento informado o los procedimientos del ensayo.