Tiraglolumab Atezolizumab és kemoradioterápia lokalizált anális karcinómában (TIRANUS) (TIRANUS)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női alanyok ≥ 18 évesek.
2. A Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott írásos beleegyezés, mielőtt bármilyen próbatevékenységet végezne.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Az anális csatorna szövettanilag igazolt laphámsejtes karcinóma. Ide tartozhatnak a nem keratinizáló szövettani altípusok (pl. bazaloid, átmeneti, szferoidális és kloakogén).
5. Az anális csatorna lokoregionális laphámsejtes karcinóma távoli áttét nélkül: I., II., IIIA és IIIB stádium az American Joint Cancer Committee (AJCC) Cancer Staging Handbook Seventh Edition (T1-4, N0-1, M0) szerint. A jól differenciált I. stádiumú anális peremrákban szenvedő betegek nem jogosultak.

6. Kötelező archivált vagy friss paraffinfixált (FFPE) tumorbiopszia, amely transzlációs célból elérhető. Finom tűs biopszia elfogadható.

   Megjegyzés: Ha a diagnózis felállításakor nem áll rendelkezésre archív tumorszövet, vagy nem áll rendelkezésre elegendő szövet a biopsziából, a kezelés megkezdése előtt (a beleegyezés aláírása után) újabb biopsziát lehet kérni.

7. Legalább egy értékelhető elváltozás.
8. A betegeknek meg kell felelniük az anális csatorna laphámsejtes karcinómájának radikális kemoradioterápia feltételeinek a nemzetközi irányelvek szerint.
9. Normális várható élettartam, a rák okozta halálozási kockázat nélkül

10. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül értékelt, megfelelő normális szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkező betegek az alábbiak szerint:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (A betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak).
    2. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm3.
    3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3.
    4. A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában); azonban csak az orvossal folytatott konzultációt követően engedélyezhető, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN.
    5. Szérum transzaminázok: alanina aminotranszferáz (ALT), aszpartát aminotranszferáz (AST) és foszfatáz alcalina (ALP) ≤ 2,5X ULN.
    6. Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    7. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy mért kreatinin-clearance (CL) > 60 ml/perc vagy számított kreatinin CL > 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy a 24 órás vizeletgyűjtéssel a meghatározáshoz kreatinin-clearance:

    Férfiak:

    Kreatinin CL (mL/perc) = (Tömeg (kg) × (140 – életkor))/72 x szérum kreatinin (mg/dl)

    Nők:

    Kreatinin CL (mL/perc) = ((Tömeg (kg) × (140 - életkor) × 0,85))/72 × szérum kreatinin (mg/dl)

11. Aktív fertőzés hiánya, amely szisztémás antibiotikumokat igényel.

12. A fogamzóképes korú női alanyoknak (WOCBP) negatív vizelet terhességi tesztet kell adniuk a szűréskor, és bele kell egyezniük egy orvosilag elfogadott és rendkívül hatékony születésszabályozási módszer (pl. akiknél a sikertelenség aránya 1%-nál kisebb a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a tiragolumab utolsó adagja után 90 napig, az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónappal és a cisplatin/5-fluorouracil utolsó adagja után 6 hónappal (5-FU).

    Egy nőt fogamzóképesnek (azaz termékenynek) tekintenek a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    1. Amenorrhoeás kemoterápia és/vagy hormonális kezelés hiányában ≥1 évig
    2. Luteinizáló hormon (LH) és/vagy tüszőstimuláló hormon és/vagy ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban
    3. Sugárzás által kiváltott peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
    4. Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
    5. Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
    6. Nők
    7. Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, vagy műtéti sterilizáláson estek át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).

13. Férfi és női betegek/partnerek esetében: A fogamzásgátlás alkalmazásának meg kell felelnie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásoknak. A nem steril férfiaknak hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a tiragolumab utolsó adagja után 90 napig, valamint a ciszplatin/5-FU utolsó adagja után 6 hónapig.

    A steril hím meghatározása a következő:

    1. Akinél korábban spermaminta vizsgálat során azoospermiát a meddőség végleges bizonyítékaként igazolták.
    2. Az ismerten "alacsony spermaszámú" (a "szubfertilitás"-nak megfelelő) hímek e vizsgálat szempontjából nem tekinthetők sterilnek.
14. A betegek hajlandósága és képessége, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelés alatti időszakot, valamint a tervezett vizitekre és vizsgálatokra való rendelkezésre állást, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi vagy előre tervezett, potenciálisan gyógyító műtét az anális karcinóma miatt a vizsgálat idejére. Nagy műtét (pl. cisztektómia) kevesebb mint 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
2. Előzetes kezelés a végbélcsatorna laphámsejtes karcinómájának kezelésére. Korábbi sugárterápia, kemoterápia vagy CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont-blokkolóval végzett kezelés, anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestek nem megengedettek.
3. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben. Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy a tiragolumab vagy atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
4. Allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetés anamnézisében.

5. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex.

   Megjegyzés: A következő tantárgyak nem zárhatók ki:

   1. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
   2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
   3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

   én. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie.

   ii. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.

   iii. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényelt volna.

6. Azok az alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 14 napon belül, kivéve:

   1. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) kaptak.
   2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
7. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 42 napon belül. Megfigyelési vizsgálatok megengedettek.
8. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t) végzett kezelés 28 napon belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) az első vizsgálati kezelés beadása előtt.
9. Nem stabil kezelés antikoaguláns terápiákkal.

10. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás, vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát. Aktív tuberkulózis, Epstein-Barr vírus (EBV), Hepatitis C vírus (HCV), Hepatitis B vírus (HBV) vagy Humán immunhiány vírus (HIV). A HBV jelenlegi vírusellenes kezelése.

    Megjegyzés: A HIV-pozitív betegek alkalmasak lehetnek, ha stabilak az (a) CD4+-szám ≥ 300/μl szerint. (b) Nem észlelhető vírusterhelés standard gondozási vizsgálatonként. (c) Antiretrovirális terápiában (ART/HAART) részesült legalább 4 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt, és nem tapasztalt HIV-vel kapcsolatos opportunista fertőzést legalább 4 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt.

11. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

    Megjegyzés: Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére), jogosultak a vizsgálatra.

12. Tilos a vakcinázás a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálat alatt, és az utolsó atezolizumab adag után 5 hónappal és/vagy az utolsó tiragolumab adag után 90 nappal, kivéve az inaktivált vakcinák beadását. (azaz. A SARS-CoV-2 és az influenza elleni oltások engedélyezettek lesznek).
13. Az alanynak a kórelőzményében szerepelt egy másik, nem kontrollált rosszindulatú daganat a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, vagy bármilyen, korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból eredő maradék betegségre utaló jel.

14. A következő állapotok megléte az elmúlt 6 hónapban:

    1. Kontrollálatlan cukorbetegség
    2. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
    3. New York Heart Association II-IV osztályú pangásos szívelégtelenség
    4. Cerebrovaszkuláris baleset
    5. Átmeneti ischaemiás roham
    6. Nem kontrollált magas vérnyomás
    7. Instabil angina
    8. Miokardiális infarktus
    9. ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátia az NCI CTCAE v5.0 kritériumai szerint
    10. Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
    11. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy vízelvezetést igénylő ascites
15. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka.
16. Terhes vagy szoptató nők. Termékeny és szexuálisan aktív betegek, akik nem hajlandók a megfelelő, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazni.
17. Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint az atezolizumab vagy tiragolumab alkalmazását nem biztonságossá teszi, vagy megzavarja a tájékozott beleegyezési folyamatot vagy a vizsgálati eljárásokat.