국소 항문 암종(TIRANUS)에서 티라글로루맙 아테졸리주맙 및 화학방사선 요법 (TIRANUS)

포함 기준:

1. 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자.
2. 시험 활동을 수행하기 전에 독립 윤리 위원회(IEC)에서 승인한 서면 동의서.
3. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
4. 조직학적으로 확인된 항문관의 편평 세포 암종. 여기에는 비각질화 조직학적 하위 유형(즉, basaloid, transitional, spheroidal 및 cloacogenic).
5. 원격 전이가 없는 항문관의 국소 편평 세포 암종: American Joint Cancer Committee(AJCC) 암 병기 핸드북 제7판(T1-4, N0-1, M0)에 따른 I, II, IIIA 및 IIIB기. 잘 분화된 1기 항문연암 환자는 적합하지 않습니다.

6. 번역 목적으로 기준선에서 필수 보관 또는 최근 파라핀 고정(FFPE) 종양 생검이 가능합니다. 미세 바늘 생검이 허용됩니다.

   참고: 보관 종양 조직이 없거나 진단 시 생검에서 사용할 수 있는 조직이 충분하지 않은 경우 치료가 시작되기 전에(정보에 입각한 동의서에 서명한 후) 또 다른 생검을 요청할 수 있습니다.

7. 적어도 하나의 평가 가능한 병변.
8. 환자는 국제 지침에 따라 항문관의 편평 세포 암종에 대한 근치적 화학방사선요법 기준을 충족해야 합니다.
9. 암 사망 위험을 제외한 정상 수명

10. 하기에 정의된 바와 같이 연구 치료 시작 전 14일 이내에 평가된 적절한 정상 장기 및 골수 기능을 가진 환자:

    1. 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL(환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다).
    2. 절대 호중구 수(ANC) > mm3당 1500.
    3. 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3.
    4. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 X 제도적 정상 상한(ULN). 이는 길버트 증후군(용혈이나 간 병리 없이 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 확인된 환자에게는 적용되지 않습니다. 그러나 총 빌리루빈이 3 × ULN 이하인 경우 의사와 상의해야만 허용됩니다.
    5. 혈청 트랜스아미나제: ALT(alanina aminotransferase), AST(aspartato aminotransferase) 및 ALP(fosfatase alcalina) ≤ 2.5X ULN.
    6. 혈청 알부민 ≥ 25g/L(2.5g/dL).
    7. 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL 또는 측정된 크레아티닌 청소율(CL) > 60 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 다음을 결정하기 위한 24시간 소변 수집에 의해 계산된 크레아티닌 CL > 60 mL/min 크레아티닌 청소율:

    수컷:

    크레아티닌 CL(mL/분) = (체중(kg) × (140 - 연령))/ 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

    안:

    크레아티닌 CL(mL/분) = ((체중(kg) × (140 - 연령) ×0.85))/72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

11. 전신 항생제가 필요한 활동성 감염의 부재.

12. 가임기 여성 피험자(WOCBP)는 스크리닝 시 음성 소변 임신 테스트를 제공해야 하며 의학적으로 허용되고 매우 효과적인 피임 방법(즉, 실패율이 1% 미만인 자) 연구 치료 기간 동안 및 티라골루맙 최종 투여 후 90일, 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월, 시스플라틴/5-플루오로우라실 최종 투여 후 6개월 동안 (5-FU).

    여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임(즉, 가임) 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

    1. 화학요법 및/또는 호르몬 치료 없이 1년 이상 무월경
    2. 폐경 후 범위의 황체 형성 호르몬(LH) 및/또는 난포 자극 호르몬 및/또는 에스트라디올 수치
    3. 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유도 난소 절제술
    4. 마지막 월경 이후 간격이 >1년인 화학 요법으로 인한 폐경
    5. 외과적 불임법(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
    6. 여성
    7. 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경이거나 외과적 불임술(양측 난소 절제술, 양측 난관 절제술 또는 자궁 절제술)을 받은 경우 폐경 후로 간주됩니다.

13. 남성 및 여성 환자/파트너 모두: 피임 사용은 임상 연구에 참여하는 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다. 비멸균 남성은 연구 치료 기간 동안 그리고 티라골루맙의 최종 투여 후 90일 동안, 그리고 시스플라틴/5-FU의 최종 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 산아제한 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.

    불임 수컷은 다음과 같이 정의됩니다.

    1. 무정자증이 이전에 정액 검체 검사에서 불임의 확실한 증거로 입증된 사람.
    2. 알려진 "낮은 정자 수"("난임 능력"과 일치)를 가진 남성은 이 연구의 목적을 위해 불임으로 간주되지 않습니다.
14. 치료를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 환자의 의지와 능력은 물론 후속 조치를 포함한 예정된 방문 및 검사에 대한 가용성.

제외 기준:

1. 연구 기간 동안 항문 암종에 대한 이전 또는 사전 계획된 잠재적 치유 수술. 대수술(예: 방광절제술) 연구 치료의 첫 번째 투여 전 28일 미만.
2. 항문관의 편평 세포 암종 조절을 위한 선행 치료. 이전의 방사선 요법, 화학 요법 또는 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법, 항-CTLA-4, 항-TIGIT, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 사용한 치료는 허용되지 않습니다.
3. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력. 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 티라골루맙 또는 아테졸리주맙 제형의 성분에 대해 알려진 과민성.
4. 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식의 병력.

5. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증.

   참고: 다음과 같은 주제는 제외되지 않습니다.

   1. 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
   2. 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.
   3. 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있습니다.

   나. 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.

   ii. 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.

   iii. 지난 12개월 동안 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않았습니다.

6. 다음을 제외하고 면역결핍 진단을 받았거나 연구 치료의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 피험자:

   1. 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간)의 1회 펄스 투여를 받은 환자는 연구에 적합합니다.
   2. 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
7. 연구 치료 시작 전 42일 이내에 연구 요법으로 치료. 관찰 연구가 허용됩니다.
8. 첫 번째 연구 치료제 투여 전 28일 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터류킨 2를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 사용한 치료.
9. 항응고제 요법으로 치료가 안정적이지 않습니다.

10. 감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴 또는 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 활동성 감염으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 치료 시작 전 4주 이내의 중증 감염. 활동성 결핵, 엡스타인-바 바이러스(EBV), C형 간염 바이러스(HCV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV). HBV에 대한 항바이러스 요법을 통한 현재 치료.

    참고: HIV 양성 환자는 (a) CD4+ 수치 ≥ 300/μL로 정의된 대로 안정적인 경우 자격이 있을 수 있습니다. (b) 표준 관리 분석에 따라 감지할 수 없는 바이러스 부하. (c) 연구 등록 전 최소 4주 동안 항레트로바이러스 요법(ART/HAART)을 받았고, 연구 등록 전 최소 4주 동안 어떠한 HIV 관련 기회 감염도 경험하지 않았음.

11. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 사용한 치료.

    참고: 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.

12. 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 4주 이내 또는 시험 기간 동안 그러한 백신의 필요성이 예상되는 경우 및 아테졸리주맙 마지막 투여 후 5개월 및/또는 마지막 티라골루맙 투여 후 90일 이내에 백신 접종은 비활성화 백신 투여를 제외하고는 금지됩니다. (즉. SARS-CoV-2 및 인플루엔자 백신은 허용됩니다).
13. 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 이전에 통제되지 않는 또 다른 악성 종양의 병력이 있거나 이전에 진단된 악성 종양의 잔여 질병의 증거가 있습니다.

14. 지난 6개월 이내에 다음 조건의 존재:

    1. 조절되지 않는 당뇨병
    2. 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)
    3. New York Heart Association 클래스 II-IV 울혈성 심부전
    4. 뇌혈관 사고
    5. 일시적 허혈 발작
    6. 조절되지 않는 고혈압
    7. 불안정 협심증
    8. 심근 경색증
    9. NCI CTCAE v5.0 기준에 의해 정의된 등급 ≥ 2 말초 신경병증
    10. 제어되지 않는 종양 관련 통증. 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.
    11. 조절되지 않는 흉막 삼출액, 심낭 삼출액 또는 배액 절차가 필요한 복수
15. 특발성 폐 섬유증, 편성 폐렴, 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력 또는 활동성 폐렴의 증거.
16. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성. 매우 효과적인 적절한 피임 방법을 사용하지 않으려는 가임기 및 성적으로 활동적인 환자.
17. 연구자의 의견에 따라 아테졸리주맙 또는 티라골루맙의 투여를 안전하지 않게 만들거나 정보에 입각한 동의 과정 또는 시험 절차를 방해하는 모든 근본적인 의학적 또는 정신과적 장애.