Vývoj klinické, imunovirologické a stárnoucí trajektorie pacientů žijících s HIV (TEMPO2)

Stárnutí s HIV se stalo realitou díky velkým pokrokům v antiretrovirové terapii. Téměř 40 let po objevení viru AIDS žije stále více seniorů s HIV. V současné době je střední věk HIV pozitivních lidí ve Francii 49 let. 50 % HIV pozitivních lidí je starších 50 let (oproti 8,5 % v roce 1993, 28 % v roce 2010) a 16 % je starších 60 let. Pokud jde o objevy séropozitivity, 20 % je u lidí starších 50 let. Podle údajů z nizozemské kohorty ATHENA se očekává, že podíl HIV infikovaných lidí ve věku 50 a více let vzroste v roce 2030 na 73 %.

Pokud se tedy HIV infekce stala chronickým onemocněním, s nižší mortalitou pozorujeme následný nárůst věkem podmíněných neinfekčních komorbidit. Celková průměrná délka zdravého života mezi lidmi žijícími s HIV zůstává nižší ve srovnání s neinfikovanými lidmi stejného věku a více než 50 % úmrtí je způsobeno komorbiditami bez AIDS. Tato polypatologie se vyskytuje častěji a v mladším věku než u běžné populace a zejména kombinuje rakovinu, rizikové faktory a kardiovaskulární onemocnění, neurokognitivní onemocnění, onemocnění kostí a chronickou renální insuficienci. V roce 2030 se odhaduje, že 84 % lidí žijících s HIV bude mít alespoň jednu z těchto komorbidit (vs. 29 % v roce 2010), a že 28 % bude mít alespoň 3, hlavně kardiovaskulární. Některé z těchto komorbidit jsou spojeny s dlouhodobým užíváním ARV (inhibitory reverzní transkriptázy, inhibitory proteázy, inhibitory integrázy), což vede zejména k metabolickým toxicitám (dyslipidémie, inzulínová rezistence), renálním, kostním, endoteliálním a mitochondriálním. Tyto toxicity se však postupem času a farmakologickým pokrokem snížily.

Kromě individuálních nebo environmentálních faktorů, jako je kouření, sedavý způsob života a klasické kardiovaskulární rizikové faktory, se zdá, že HIV přispívá k urychlení stárnutí.

Zjištění zvýšené prevalence komorbidit nesouvisejících s HIV, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, rakovina, selhání ledvin, onemocnění jater, osteopenie a osteoporóza, stejně jako neurokognitivní poruchy, připomíná klasické komplikace u starších lidí s biologickým profilem poznamenaným zánětem. .

Dalším společným bodem mezi lidmi žijícími s HIV a staršími lidmi je jejich dlouhodobé vystavení lékům, které často představují polyfarmacii.

Antiretrovirové molekuly, které u většiny z nich pacienti užívali po desetiletí, jsou tedy bohužel zodpovědné za různé toxicity. První generace ARV způsobila buněčné poruchy s mitochondriálním poškozením pro NRTI, jako je zidovudin, didanosin nebo stavudin, metabolické poruchy s inhibitory proteázy. Nejnovější třída molekul, INI, však není bez toxicity. Několik studií skutečně prokázalo abnormální přírůstek hmotnosti s rizikem cukrovky a v poslední době hypertenze.

Biologické znaky stárnutí jsou nyní lépe pochopeny a zahrnují vyčerpání kmenových buněk, genomovou nestabilitu, opotřebování telomer, zhoršenou mezibuněčnou komunikaci, epigenetické změny, ztrátu proteostázy, mitochondriální dysfunkci a buněčnou senescenci.

Imunologicky je stárnutí spojeno s poklesem kompetence imunitního systému nazývaného imunosenescence. Vyznačuje se několika rysy, které ovlivňují adaptivní a vrozený imunitní kompartment, stejně jako hematopoetický kompartment. Je také spojena s vysokou úrovní sekrece prozánětlivých cytokinů na počátku, nazývaných „zánět“, což vede ke snížené schopnosti vyvolat účinnou imunitní odpověď na antigeny. Klasicky popisujeme:

• Snížení počtu naivních T lymfocytů (LT), sekundární k involuci thymu
• Akumulace paměťových buněk a omezení repertoáru antigenního receptoru. To je dáno zejména involucí brzlíku a perzistencí infekčních agens, jako je cytomegalovirus,
• Zkracování telomer
• Změny v profilu genové exprese v subpopulacích T lymfocytů ovlivňující jak povrchové markery, tak chemokinové/cytokinové receptory, efektorové molekuly nebo transkripční hráče.
• Chronický systémový zánětlivý stav nízkého stupně nazývaný „zánětlivé stárnutí“. Je charakterizována zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1, IL-6, „tumor nekrotizující faktor alfa“ (TNF-α) a také produkcí C-reaktivního proteinu (CRP). Úroveň tohoto prozánětlivého stavu je spojena s horší prognózou u starších pacientů: zvýšená morbidita a mortalita, sarkopenie a křehkost.

Tyto globální imunitní změny pozorované s věkem přispívají zejména k morbiditě a úmrtnosti spojené s infekcemi (zejména prostřednictvím snížení odpovědi na vakcínu) a rakovinou.

V roce 2007/2008 jsme s cílem popsat a porozumět různým virovým a imunitním fenoménům u léčené nebo neléčené PLHIV provedli průřezovou observační studii na 240 pacientech s HIV-1.

Studie TEMPO zahrnovala podobné hodnocení imunitního výkonu u kontrolní populace odpovídající věku a pohlaví. Tato studie TEMPO nám umožnila vyvodit následující závěry:

• masivní deplece CD4+ T lymfocytů nastává během HIV-1 infekce, takže udržení adekvátních hladin CD4+ T lymfocytů závisí primárně na schopnosti doplňovat vyčerpané lymfocyty, tj. - řekněme lymfopoézu.
• Výrazný nedostatek primárních lymfoidních imunitních zdrojů je pozorován se selháním udržení adekvátního počtu lymfocytů.
• Systémová imunitní aktivace se ukázala jako hlavní korelát zhoršené lymfopoézy, kterou lze částečně zvrátit prodlouženou antiretrovirovou terapií.

Důležité je, že progrese onemocnění navzdory elitní kontrole replikace HIV nebo virologickému úspěchu při antiretrovirové terapii byla spojena s přetrvávajícím poškozením lymfopoetického systému nebo vyčerpáním lymfopoézy.

Tyto výsledky zdůrazňují význam primárních hematopoetických zdrojů v patogenezi HIV a odpovědi na antiretrovirovou léčbu.

TEMPO-2 je průřezová studie PLHIV, která do hloubky vyhodnotí imunovirologický stav 100 pacientů studovaných stejným způsobem před 15 lety (TEMPO-1). Kompletní historie klinických a biologických příhod bude analyzována během 15 let sledování ve stejné nemocnici.

Studie zahrnuje dvě skupiny: jednu zahrnující pacienty infikované HIV (100 PLHIV) a druhou zahrnující subjekty neinfikované HIV. Obě skupiny se účastnily úvodní studie (TEMPO-1) provedené před 15 lety s hloubkovým hodnocením imunitního a virologického stavu.

Index imunitního stárnutí této HIV populace bude porovnán s indexem kontrolní populace ne-HIV subjektů, kteří se oba účastnili TEMPO-1 v letech 2007/2008.

Zaměříme se na dynamiku imunitních zdrojů, zejména na hematopoetické progenitory. Tento přístup nám umožní sledovat biologickou trajektorii relevantních imunitních faktorů a posoudit, jak se tyto proměnné vyvíjejí v průběhu času mezi dvěma časovými body.