A HIV-fertőzött betegek klinikai, immun-virológiai és öregedési pályájának alakulása (TEMPO2)

A HIV-vel való megöregedés valósággá vált az antiretrovirális terápia jelentős előrelépéseinek köszönhetően. Közel 40 évvel az AIDS-vírus felfedezése után egyre több idős HIV-fertőzött él. Jelenleg Franciaországban a HIV-pozitív emberek átlagéletkora 49 év. A HIV-pozitívok 50%-a 50 év feletti (szemben az 1993-as 8,5%-kal, 2010-ben 28%-kal), és 16%-a 60 év feletti. Ami a szeropozitivitás felfedezését illeti, 20%-uk az 50 év felettieknél fordul elő. A holland ATHENA kohorsz adatai szerint az 50 év felettiek HIV-fertőzöttek aránya 2030-ra várhatóan 73%-ra emelkedik.

Így, ha a HIV-fertőzés krónikus betegséggé vált, alacsonyabb mortalitás mellett az életkorral összefüggő nem fertőző társbetegségek következetes növekedését figyeljük meg. A PLHIV-fertőzöttek várható egészséges élettartama továbbra is alacsonyabb az azonos korú, nem fertőzött emberekhez képest, és a halálozások több mint 50%-a nem AIDS-hez kapcsolódó társbetegségek miatt következik be. Ez a polipatológia gyakrabban és fiatalabb korban fordul elő, mint az általános populációban, és különösen a rákos megbetegedések, a rizikófaktorok és a szív- és érrendszeri betegségek, a neurokognitív, csontbetegségek és a krónikus veseelégtelenség kombinációja. 2030-ban a becslések szerint a PLHIV-fertőzöttek 84%-a lesz legalább egy ilyen társbetegségben (vs. 29% 2010-ben), és ez a 28% legalább 3, főleg szív- és érrendszeri. Ezen társbetegségek némelyike ​​az ARV-k (reverz transzkriptáz-gátlók, proteáz-gátlók, integráz-gátlók) hosszú távú alkalmazásához kapcsolódik, ami különösen metabolikus toxicitásokhoz (diszlipidémia, inzulinrezisztencia), vese-, csont-, endothel- és mitokondriális toxicitásokhoz vezet. Ezek a toxicitások azonban az idő múlásával és a farmakológiai fejlődéssel csökkentek.

Az egyéni vagy környezeti tényezőkön, például a dohányzáson, a mozgásszegény életmódon és a klasszikus szív- és érrendszeri kockázati tényezőkön túl úgy tűnik, hogy a HIV hozzájárul az öregedés felgyorsulásához.

A nem HIV-vel összefüggő társbetegségek, mint a szív- és érrendszeri betegségek, rák, veseelégtelenség, májbetegség, osteopenia és csontritkulás, valamint a neurokognitív károsodások megnövekedett előfordulásának megállapítása a klasszikus szövődményekre emlékeztet a gyulladásos biológiai profilú idős emberek körében. .

Egy másik közös pont a PLHIV és az idősek között az, hogy hosszan tartó gyógyszereknek vannak kitéve, ami gyakran több gyógyszerészetet jelent.

Így az antiretrovirális molekulák, amelyeket a betegek több évtizede szedtek, sajnos felelősek a különböző toxicitásokért. Az első generációs ARV-k sejtrendellenességeket okoztak mitokondriális károsodással az NRTI-k esetében, mint például a zidovudin, a didanozin vagy a sztavudin, valamint a metabolikus rendellenességeket proteázgátlókkal. A molekulák legújabb osztálya, az INI-k azonban nem mentesek a toxicitástól. Valójában számos tanulmány kóros súlygyarapodást mutatott ki, amely a cukorbetegség és újabban a magas vérnyomás kockázatával jár.

Az öregedés biológiai jellemzői ma már jobban megértettek, és magukban foglalják az őssejt-kimerülést, a genomiális instabilitást, a telomerek kopását, az intercelluláris kommunikáció károsodását, az epigenetikai változásokat, a proteosztázis elvesztését, a mitokondriális diszfunkciót és a sejtek öregedését.

Immunológiailag az öregedés az immunrendszer kompetenciájának csökkenésével, úgynevezett immunszenszcenciával jár. Számos olyan tulajdonság jellemzi, amelyek befolyásolják az adaptív és veleszületett immunkompartmentet, valamint a hematopoietikus kompartmentet. A gyulladást elősegítő citokinek magas szintű szekréciójával is összefüggésbe hozható, amelyet "gyulladásnak" neveznek, ami az antigénekkel szembeni hatékony immunválasz csökkenéséhez vezet. Klasszikusan írjuk le:

• A naiv T-limfociták (LT) számának csökkenése a csecsemőmirigy-involúció következtében
• Memóriasejtek felhalmozódása és az antigénreceptor repertoár korlátozása. Ezt elsősorban a csecsemőmirigy involúciója és a fertőző ágensek, például a citomegalovírus, perzisztenciája határozza meg,
• A telomerek rövidülése
• Változások a génexpressziós profilban a T-limfocita szubpopulációkban, amelyek mind a felszíni markereket, mind a kemokin/citokin receptorokat, effektormolekulákat vagy transzkripciós lejátszókat érintik.
• Alacsony fokú krónikus szisztémás gyulladásos állapot, az úgynevezett "gyulladásos öregedés". Jellemzője a proinflammatorikus citokinek, például az IL-1, IL-6, a "tumor nekrózis faktor alfa" (TNF-α) fokozott termelése, valamint a C-reaktív fehérje (CRP) termelése. Ennek a proinflammatorikus állapotnak a szintje az idős betegek rosszabb prognózisával jár: megnövekedett morbiditás és mortalitás, szarkopénia és gyengeség.

Ezek az életkor előrehaladtával megfigyelt globális immunváltozások különösen hozzájárulnak a fertőzésekhez (különösen a vakcinaválasz csökkenésével) és a rákbetegségekhez kapcsolódó morbiditáshoz és mortalitáshoz.

2007/2008-ban a kezelt vagy kezeletlen PLHIV különböző vírus- és immunjelenségeinek leírása és megértése céljából keresztmetszeti megfigyeléses vizsgálatot végeztünk 240 HIV-1-et hordozó betegen.

A TEMPO-vizsgálat hasonló értékelést tartalmazott az immunrendszer teljesítményéről egy korban és nemben egyező kontrollpopulációban. Ez a TEMPO-tanulmány lehetővé tette számunkra, hogy a következő következtetéseket vonjuk le:

• A HIV-1 fertőzés során a CD4+ T-sejtek tömeges kimerülése következik be, így a CD4+ T-sejtek megfelelő szintjének fenntartása elsősorban a kimerült limfociták pótlásának képességétől függ, azaz - mondjuk a limfopoézistől.
• Az elsődleges limfoid immunerőforrások jelentős hiánya figyelhető meg a megfelelő limfocitaszám fenntartásának elmulasztásával.
• A szisztémás immunaktiváció a lymphopoiesis károsodásának fő összefüggéseként jelent meg, amely hosszan tartó antiretrovirális terápiával részben visszafordítható.

Fontos, hogy a HIV-replikáció elit kontrollja vagy az antiretrovirális terápia virológiai sikere ellenére a betegség progresszióját a limfopoietikus rendszer tartós károsodásával vagy a limfopoézis kimerülésével társították.

Ezek az eredmények rávilágítanak az elsődleges hematopoietikus erőforrások fontosságára a HIV patogenezisében és az antiretrovirális terápiára adott válaszban.

A TEMPO-2 a PLHIV keresztmetszeti vizsgálata, amely 100, 15 évvel ezelőtt hasonló módon vizsgált beteg immun-virológiai állapotát fogja mélyrehatóan értékelni (TEMPO-1). A klinikai és biológiai események teljes történetét elemzik a 15 éves követésük során, ugyanabban a kórházban.

A vizsgálat két csoportot foglal magában: az egyikben HIV-fertőzött betegek (100 PLHIV), a másikban pedig nem HIV-fertőzöttek. Mindkét csoport részt vett a kezdeti vizsgálatban (TEMPO-1), amelyet 15 évvel ezelőtt végeztek, és mélyrehatóan értékelték az immun- és virológiai állapotot.

Ennek a HIV-populációnak az immunöregedési indexét összehasonlítják a 2007/2008-as TEMPO-1-ben részt vevő, nem HIV-fertőzöttek kontrollpopulációjával.

Az immunerőforrások dinamikájára fogunk összpontosítani, különös tekintettel a hematopoietikus progenitorokra. Ez a megközelítés lehetővé teszi számunkra, hogy kövessük a releváns immuntényezők biológiai pályáját, és felmérjük, hogyan alakulnak ezek a változók a két időpont között.