Udvikling af den kliniske, immunvirologiske og aldrende bane for patienter, der lever med HIV (TEMPO2)

At blive gammel med hiv er blevet en realitet takket være store fremskridt inden for antiretroviral behandling. Næsten 40 år efter opdagelsen af ​​AIDS-virussen er der flere og flere ældre, der lever med hiv. I øjeblikket er medianalderen for hiv-positive mennesker i Frankrig 49 år. 50 % af de hiv-positive er over 50 år (sammenlignet med 8,5 % i 1993, 28 % i 2010) og 16 % over 60 år. Hvad angår opdagelser af seropositivitet, er 20% hos personer over 50 år. Ifølge data fra den hollandske ATHENA-kohorte forventes andelen af ​​hiv-smittede på 50 år og derover at stige til 73 % i 2030.

Hvis HIV-infektion er blevet en kronisk sygdom, observerer vi med lavere dødelighed en deraf følgende stigning i aldersrelaterede ikke-smitsomme følgesygdomme. Den samlede forventede sunde levealder forbliver reduceret blandt PLHIV sammenlignet med uinficerede personer på samme alder, og mere end 50 % af dødsfaldene skyldes ikke-AIDS-komorbiditet. Denne polypatologi forekommer hyppigere og i en yngre alder end i den generelle befolkning og kombinerer især kræftformer, risikofaktorer og kardiovaskulære sygdomme, neurokognitive sygdomme, knoglesygdomme og kronisk nyreinsufficiens. I 2030 anslås det, at 84 % af PLHIV vil have mindst én af disse følgesygdomme (vs. 29 % i 2010), og at 28 % vil have mindst 3, hovedsageligt kardiovaskulære. Nogle af disse komorbiditeter er forbundet med langvarig brug af ARV'er (revers transkriptasehæmmere, proteasehæmmere, integrasehæmmere), hvilket især fører til metaboliske toksiciteter (dyslipidæmi, insulinresistens), nyre-, knogle-, endotel- og mitokondrie. Imidlertid er disse toksiciteter faldet over tid og med farmakologiske fremskridt.

Ud over individuelle eller miljømæssige faktorer såsom rygning, en stillesiddende livsstil og klassiske kardiovaskulære risikofaktorer, synes HIV at bidrage til en acceleration af aldring.

Fundet af en øget forekomst af ikke-hiv-relaterede komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdomme, cancer, nyresvigt, leversygdomme, osteopeni og osteoporose samt neurokognitive svækkelser minder om klassiske komplikationer blandt ældre mennesker med en biologisk profil præget af inflammation .

Et andet fælles punkt mellem PLHIV og ældre er deres langvarige eksponering for medicin, der ofte udgør polyfarmaci.

Således har antiretrovirale molekyler, taget af patienter i årtier for størstedelen af ​​dem, desværre været ansvarlige for forskellige toksiciteter. Første generation af ARV'er forårsagede cellulære lidelser med mitokondriel skade for NRTI'er såsom zidovudin, didanosin eller stavudin, metaboliske lidelser med proteasehæmmere. Den seneste klasse af molekyler, INI'er, er dog ikke fri for toksicitet. Faktisk har flere undersøgelser vist unormal vægtøgning med risiko for diabetes og for nylig hypertension.

De biologiske kendetegn ved aldring er nu bedre forstået og omfatter stamcelleudmattelse, genomisk ustabilitet, telomerudslitning, svækket intercellulær kommunikation, epigenetiske ændringer, tab af proteostase, mitokondriel dysfunktion og cellulær senescens.

Immunologisk er aldring forbundet med et fald i immunsystemets kompetence kaldet immunosenescens. Det er kendetegnet ved flere funktioner, der påvirker det adaptive og medfødte immunkompartment, såvel som det hæmatopoietiske rum. Det er også forbundet med et højt niveau af sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner ved baseline, kaldet "inflammation", hvilket fører til en nedsat evne til at etablere et effektivt immunrespons på antigener. Vi beskriver klassisk:

• Et fald i antallet af naive T-lymfocytter (LT), sekundært til thymus-involution
• En ophobning af hukommelsesceller og en begrænsning af antigenreceptorrepertoiret. Dette er især bestemt af involutionen af ​​thymus og persistensen af ​​infektiøse agenser såsom cytomegalovirus,
• Afkortning af telomerer
• Ændringer i genekspressionsprofilen i T-lymfocytsubpopulationer, der påvirker både overflademarkører og kemokin/cytokinreceptorer, effektormolekyler eller transkriptionsspillere.
• En lavgradig kronisk systemisk inflammatorisk tilstand kaldet "inflamm-aldring". Det er karakteriseret ved den øgede produktion af proinflammatoriske cytokiner såsom IL-1, IL-6, "tumor necrosis factor alpha" (TNF-α) samt produktionen af ​​C-reaktivt protein (CRP). Niveauet af denne proinflammatoriske tilstand er forbundet med en dårligere prognose hos ældre patienter: øget morbiditet og dødelighed, sarkopeni og skrøbelighed.

Disse globale immunforandringer observeret med alderen bidrager især til sygelighed og dødelighed forbundet med infektioner (især via en reduktion i vaccineresponsen) og kræftformer.

I 2007/2008, med det formål at beskrive og forstå de forskellige virus- og immunfænomener i behandlet eller ubehandlet PLHIV, gennemførte vi et tværsnitsobservationsstudie på 240 patienter med HIV-1.

TEMPO-studiet inkluderede en lignende vurdering af immunpræstation i en alders- og kønsvarende kontrolpopulation. Denne TEMPO-undersøgelse gav os mulighed for at fastslå følgende konklusioner:

• massiv udtømning af CD4+ T-celler forekommer under HIV-1-infektion, således at opretholdelse af tilstrækkelige niveauer af CD4+ T-celler primært afhænger af evnen til at genopbygge udtømte lymfocytter, dvs. fx lymfopoiesis.
• Udtalt mangel på primære lymfoide immunressourcer ses med manglende opretholdelse af tilstrækkeligt lymfocyttal.
• Systemisk immunaktivering er opstået som en væsentlig sammenhæng mellem svækket lymfopoiese, som delvist kan vendes ved langvarig antiretroviral behandling.

Det er vigtigt, at sygdomsprogression trods elitekontrol af HIV-replikation eller virologisk succes med antiretroviral terapi er blevet forbundet med vedvarende skade på det lymfopoietiske system eller udmattelse af lymfopoiesis.

Disse resultater fremhæver vigtigheden af ​​primære hæmatopoietiske ressourcer i HIV-patogenese og respons på antiretroviral terapi.

TEMPO-2 er et tværsnitsstudie af PLHIV, som i dybden vil evaluere den immuno-virologiske status for 100 patienter undersøgt på samme måde for 15 år siden (TEMPO-1). Den komplette historie om kliniske og biologiske hændelser vil blive analyseret over deres 15 års opfølgning på det samme hospital.

Undersøgelsen omfatter to grupper: den ene omfatter HIV-inficerede patienter (100 PLHIV) og den anden omfatter forsøgspersoner, der ikke er inficeret med HIV. Begge grupper deltog i den indledende undersøgelse (TEMPO-1) udført for 15 år siden med en dybdegående vurdering af immun- og virologisk status.

Immunaldringsindekset for denne HIV-population vil blive sammenlignet med det for en kontrolpopulation af ikke-HIV-personer, som begge deltog i TEMPO-1 i 2007/2008.

Vi vil fokusere på dynamikken i immunressourcer, især på hæmatopoietiske stamceller. Denne tilgang vil give os mulighed for at følge den biologiske bane for relevante immunfaktorer og vurdere, hvordan disse variabler udvikler sig over tid mellem de to tidspunkter.