Ewolucja przebiegu klinicznego, immunowirusowego i starzenia się pacjentów zakażonych wirusem HIV (TEMPO2)

Starzenie się z HIV stało się rzeczywistością dzięki ogromnym postępom w terapii antyretrowirusowej. Prawie 40 lat po odkryciu wirusa AIDS coraz więcej seniorów żyje z wirusem HIV. Obecnie średni wiek osób zakażonych wirusem HIV we Francji wynosi 49 lat. 50% osób zakażonych wirusem HIV to osoby w wieku powyżej 50 lat (w porównaniu z 8,5% w 1993 r. i 28% w 2010 r.), a 16% w wieku powyżej 60 lat. Jeśli chodzi o odkrycia seropozytywności, 20% dotyczy osób powyżej 50. roku życia. Według danych holenderskiej kohorty ATHENA oczekuje się, że w 2030 r. odsetek osób zakażonych wirusem HIV w wieku 50 lat i starszych wzrośnie do 73%.

Tak więc, jeśli zakażenie wirusem HIV stało się chorobą przewlekłą, przy niższej śmiertelności obserwujemy w konsekwencji wzrost częstości występowania niezakaźnych chorób współistniejących związanych z wiekiem. Całkowita oczekiwana długość życia w zdrowiu pozostaje krótsza wśród osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z niezakażonymi osobami w tym samym wieku, a ponad 50% zgonów jest spowodowanych chorobami współistniejącymi niezwiązanymi z AIDS. Ta polipatologia występuje częściej i w młodszym wieku niż w populacji ogólnej i obejmuje w szczególności nowotwory, czynniki ryzyka i choroby sercowo-naczyniowe, choroby neurokognitywne, choroby kości i przewlekłą niewydolność nerek. Szacuje się, że w 2030 r. 84% osób zakażonych wirusem HIV będzie miało co najmniej jedną z tych chorób współistniejących (vs. 29% w 2010 r.), a 28% będzie miało co najmniej 3, głównie sercowo-naczyniowe. Niektóre z tych chorób współistniejących są związane z długotrwałym stosowaniem leków ARV (inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy, inhibitory integrazy), co prowadzi w szczególności do toksyczności metabolicznej (dyslipidemia, insulinooporność) nerkowej, kostnej, śródbłonkowej i mitochondrialnej. Jednakże toksyczność ta zmniejszała się z biegiem czasu i postępu farmakologicznego.

Oprócz czynników indywidualnych lub środowiskowych, takich jak palenie, siedzący tryb życia i klasyczne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, HIV wydaje się przyczyniać do przyspieszenia starzenia się.

Stwierdzenie zwiększonej częstości występowania chorób współistniejących niezwiązanych z wirusem HIV, takich jak choroby układu krążenia, nowotwory, niewydolność nerek, choroby wątroby, osteopenia i osteoporoza, a także zaburzenia neurokognitywne, przypomina klasyczne powikłania u osób starszych o profilu biologicznym charakteryzującym się stanem zapalnym .

Inną wspólną cechą osób zakażonych wirusem HIV i osób starszych jest długotrwałe narażenie na leki, często stanowiące polipragmazję.

Zatem cząsteczki antyretrowirusowe, przyjmowane przez pacjentów od kilkudziesięciu lat, w większości przypadków są niestety odpowiedzialne za różne toksyczności. Leki ARV pierwszej generacji powodowały zaburzenia komórkowe z uszkodzeniem mitochondriów w przypadku NRTI, takich jak zydowudyna, dydanozyna czy stawudyna, oraz zaburzenia metaboliczne z powodu inhibitorów proteaz. Jednak najnowsza klasa cząsteczek, INI, nie jest wolna od toksyczności. Rzeczywiście, kilka badań wykazało nieprawidłowy przyrost masy ciała z ryzykiem cukrzycy, a ostatnio także nadciśnienia.

Biologiczne cechy starzenia są obecnie lepiej poznane i obejmują wyczerpanie komórek macierzystych, niestabilność genomu, ścieranie telomerów, upośledzoną komunikację międzykomórkową, zmiany epigenetyczne, utratę proteostazy, dysfunkcję mitochondriów i starzenie się komórek.

Immunologicznie starzenie się wiąże się ze spadkiem kompetencji układu odpornościowego zwanym immunosenescencją. Charakteryzuje się kilkoma cechami, które wpływają na przedział odporności nabytej i wrodzonej, a także przedział krwiotwórczy. Jest to również związane z wysokim poziomem początkowego wydzielania cytokin prozapalnych, zwanego „stanem zapalnym”, co prowadzi do zmniejszonej zdolności do wywoływania skutecznej odpowiedzi immunologicznej na antygeny. Klasycznie opisujemy:

• Zmniejszenie liczby naiwnych limfocytów T (LT) w następstwie inwolucji grasicy
• Nagromadzenie komórek pamięci i ograniczenie repertuaru receptorów antygenu. Jest to w szczególności zdeterminowane inwolucją grasicy i utrzymywaniem się czynników zakaźnych, takich jak wirus cytomegalii,
• Skrócenie telomerów
• Zmiany w profilu ekspresji genów w obrębie subpopulacji limfocytów T wpływające zarówno na markery powierzchniowe, jak i na receptory chemokin/cytokin, cząsteczki efektorowe lub czynniki transkrypcyjne.
• Przewlekły ogólnoustrojowy stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, zwany „starzeniem zapalnym”. Charakteryzuje się zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych takich jak IL-1, IL-6, „czynnik martwicy nowotworu alfa” (TNF-α) oraz produkcją białka C-reaktywnego (CRP). Poziom tego stanu prozapalnego wiąże się z gorszym rokowaniem u pacjentów w podeszłym wieku: zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością, sarkopenią i osłabieniem.

Te globalne zmiany immunologiczne obserwowane wraz z wiekiem przyczyniają się w szczególności do zachorowalności i śmiertelności związanej z infekcjami (w szczególności poprzez zmniejszenie odpowiedzi na szczepionkę) i nowotworami.

W latach 2007/2008, mając na celu opisanie i zrozumienie różnych zjawisk wirusowych i immunologicznych u leczonych i nieleczonych wirusów HIV, przeprowadziliśmy przekrojowe badanie obserwacyjne z udziałem 240 pacjentów będących nosicielami wirusa HIV-1.

Badanie TEMPO obejmowało podobną ocenę funkcjonowania układu odpornościowego w populacji kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Badanie TEMPO pozwoliło nam wyciągnąć następujące wnioski:

• Podczas zakażenia HIV-1 dochodzi do masowego ubytku limfocytów T CD4+, w związku z czym utrzymanie odpowiedniego poziomu limfocytów T CD4+ zależy przede wszystkim od zdolności do uzupełniania uszczuplonych limfocytów, czyli – powiedzmy – limfopoezy.
• Wyraźny niedobór pierwotnych zasobów odporności limfatycznej objawia się brakiem utrzymania odpowiedniej liczby limfocytów.
• Ogólnoustrojowa aktywacja układu odpornościowego okazała się głównym korelatem upośledzenia limfopoezy, które można częściowo odwrócić w wyniku długotrwałej terapii przeciwretrowirusowej.

Co ważne, postęp choroby pomimo elitarnej kontroli replikacji wirusa HIV lub powodzenia wirusologicznego terapii przeciwretrowirusowej został powiązany z utrzymującym się uszkodzeniem układu limfopoetycznego lub wyczerpaniem limfopoezy.

Wyniki te podkreślają znaczenie pierwotnych zasobów krwiotwórczych w patogenezie wirusa HIV i odpowiedzi na terapię przeciwretrowirusową.

TEMPO-2 to przekrojowe badanie PLHIV, w ramach którego dogłębnie oceni się stan immunowirusowy 100 pacjentów badanych w ten sam sposób 15 lat temu (TEMPO-1). Pełna historia zdarzeń klinicznych i biologicznych zostanie przeanalizowana w ciągu 15 lat obserwacji w tym samym szpitalu.

Badanie obejmuje dwie grupy: jedną obejmującą pacjentów zakażonych wirusem HIV (100 PLHIV) i drugą obejmującą osoby niezakażone wirusem HIV. Obie grupy wzięły udział w przeprowadzonym 15 lat temu wstępnym badaniu (TEMPO-1), które obejmowało dogłębną ocenę stanu immunologicznego i wirusologicznego.

Wskaźnik starzenia się układu odpornościowego tej populacji zakażonej wirusem HIV zostanie porównany ze wskaźnikiem populacji kontrolnej osób niezakażonych wirusem HIV, które uczestniczyły w badaniu TEMPO-1 w latach 2007/2008.

Skoncentrujemy się na dynamice zasobów odpornościowych, szczególnie na komórkach progenitorowych układu krwiotwórczego. Takie podejście pozwoli nam prześledzić biologiczną trajektorię odpowiednich czynników odpornościowych i ocenić, jak te zmienne ewoluują w czasie pomiędzy dwoma punktami czasowymi.