Hodnocení účinnosti a bezpečnosti IBI308 při léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (ORIENT-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený klasický Hodgkinův lymfom (cHL).
2. Recidivující/refrakterní cHL, která selhala ve druhé linii a vyšší terapii (včetně radioterapie a autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk, ASCT); subjekt bez odpovědi nebo s progresí po ASCT je způsobilý.
3. Alespoň jedno měřitelné onemocnění (dlouhá osa>15 mm nebo krátká osa>10 mm, s absorpcí 18FDG-PET)
4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-2.
5. Podepsaný písemný informovaný souhlas a ochotný a schopný splnit plánované návštěvy a další požadavky studie.
6. Věk ≥ 18.
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
8. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí být ochotny používat adekvátní antikoncepci v průběhu studie a 90 dnů po poslední dávce studované medikace.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

   1. Počet krvinek: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 × 109 / l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 50 × 109 / l; obsah hemoglobinu (HGB) ≥ 8,0 g/dl; žádný faktor stimulující kolonie granulocytů, krevní destičky nebo červené krvinky v posledních 14 dnech.
   2. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × normální horní hranice (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN.
   4. Funkce štítné žlázy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí (lze zařadit abnormality TSH způsobené neautoimunitními příčinami).

Kritéria vyloučení:

1. Známý Hodgkinův lymfom s převahou nodulárních lymfocytů.
2. Známý lymfom centrálního nervového systému.
3. Obdrželi ASCT do 90 dnů od první dávky studovaného léku.
4. Před vystavením jakékoli anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 protilátce.
5. V současné době se účastní intervenční klinické studie, pokud se neúčastní observační studie nebo během období sledování intervenční studie.
6. Do 4 týdnů od první dávky studovaného léku obdrželi jakoukoli zkoumanou látku.
7. podána poslední dávka radioterapie nebo protinádorové terapie (chemoterapie, cílená terapie, nádorová imunoterapie nebo arteriální embolizace) do 3 týdnů od první dávky studovaného léku; dostali poslední dávku nitrosomočoviny nebo mitomycinu C během 6 týdnů od první dávky studovaného léku.
8. Během 4 týdnů po první dávce podstoupil systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky steroidů jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
9. Obdrželi živou vakcínu do 4 týdnů od první dávky studovaného léku nebo plánovali dostat živou vakcínu během období studie.
10. Podstoupil velkou operaci (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů od první dávky studovaného léku nebo otevřené rány, vředu nebo zlomeniny.
11. Aktivované, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza onemocnění dva roky před zařazením. Vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů nebo Gravesova choroba, které nevyžadují systémovou léčbu za 2 roky, nebo hypotyreóza, která vyžaduje pouze substituční hormonální léčbu štítné žlázy, nebo diabetes typu 1, který vyžaduje pouze substituční léčbu inzulínem, je způsobilý k zařazení.
12. Známé poruchy primární imunodeficience.
13. Aktivní tuberkulóza.
14. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hemopoetických kmenových buněk.
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na jakékoli monoklonální protilátky nebo jakékoli složky použité při jejich přípravě.

16. Nekontrolované doprovodné onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV)
    2. Aktivní nebo špatně kontrolovaná závažná infekce
    3. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association stupeň Ⅲ-IV) nebo symptomatická, špatně kontrolovaná arytmie
    4. Špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (SBP ≥ 160 mmHg nebo DBP ≥ 100 mm Hg) při standardní léčbě
    5. Předchozí příhoda arteriálního tromboembolismu, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky, během 6 měsíců před zařazením
    6. Předchozí život ohrožující ztráta krve nebo gastrointestinální/varikozitní krvácení stupně 3/4 vyžadující krevní infuzi, endoskopický nebo chirurgický zákrok do 3 měsíců od zařazení do studie
    7. Předchozí hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody (trombóza způsobená implantovaným portem nebo katetrem nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za závažné tromboembolické příhody) během 3 měsíců před zařazením
    8. Anamnéza nekontrolované metabolické poruchy, nezhoubného orgánového nebo systémového onemocnění nebo sekundární karcinomatózní reakce s vysokým zdravotním rizikem a/nebo nejistotou hodnocení přežití
    9. S jaterní encefalopatií, hepato-renálním syndromem nebo jaterní cirhózou Child-Pugh stupně B nebo vyšší.
    10. Střevní obstrukce v anamnéze nebo následující onemocnění: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev (parciální resekce tlustého střeva nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva, současně s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem
    11. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální výsledky laboratorních testů, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvyšují riziko účasti ve studii nebo podávání studovaného léku nebo interferují s interpretací výsledků studie a jsou považovány zkoušejícím za „NE “ způsobilé k účasti na této studii
17. Známá akutní nebo chronická aktivní infekce hepatitidy B (vhodný je chronický nosič HBV nebo neaktivní HBsAg pozitivní subjekt) nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida C (vhodný je subjekt negativní na protilátky HCV; u subjektu pozitivního na protilátky HCV je vyžadováno vyšetření RNA HCV, subjekt je nárok na registraci, pokud byl výsledek negativní)
18. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením
19. Subjekty s intersticiálním onemocněním plic
20. Nekontrolovaný výlev třetího prostoru, např. ascites nebo pleurální výpotek nelze odvodnit ani kontrolovat

21. Jiné primární malignity, s výjimkou:

    1. Vyléčitelná malignita (např. papilární karcinom štítné žlázy)
    2. Bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech a s velmi nízkým rizikem recidivy
    3. nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihovitý névus s adekvátní léčbou a bez známek recidivy;
    4. Adekvátně léčený in-situ karcinom
22. Ženy, které jsou těhotné nebo v období kojení.