Målretning af restaktivitet ved præcision, biomarkør-guidede kombinationsterapier af multipel sklerose (TRAP-MS)

Objektiv

Multiple inflammatoriske og neurodegenerative mekanismer driver progression af handicap i fuldt etableret dissemineret sklerose (MS); derfor er det usandsynligt, at et enkelt terapeutisk middel vil være helbredende. Analogt med hjerte-kar-sygdomme, vil effektive behandlinger for udviklet MS sandsynligvis kræve individualiserede kombinationsterapier, der retter sig mod patogene processer, der er aktive i den specifikke patient. Evne til pålideligt at måle sådanne patogene processer hos levende patienter er en forudsætning for en præcisionsmedicinsk tilgang til MS.

Ved hjælp af kombinatoriske cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører identificerede og validerede vi molekylærdiagnostiske test af MS og dets progressive stadie, test, der korrelerer med klinisk handicap og hjerneatrofi (dvs. molekylære test af MS-progression) og test, der forudsiger fremtidige rater af handicapprogression. (dvs. molekylære test af MS sværhedsgrad).

Disse proteomiske test viste, at intra-individuelt heterogene processer, forskellige fra dem, der driver MS-følsomhed, ligger til grund for kontinuerlig ophobning af handicap og hjerneatrofi hos patienter med progressiv MS (PMS) eller patienter med recidiverende-remitterende (RRMS) behandlet med aktuelle sygdom- modificerende behandlinger (DMT'er). Disse processer omfatter kompartmentaliseret inflammation, aktivering af medfødt immunitet såsom myeloid afstamning, komplement- og koagulationskaskade, toksisk astrocytose, omstrukturering af den ekstracellulære matrix i form af fibrose og re-ekspression (eller mangel på det) af udviklingsveje relateret til neurogenese og remyelinisering. Disse alternative, sandsynlige patogene mekanismer er i det væsentlige upåvirkede af nuværende DMT'er, i overensstemmelse med observationer af faldende effektivitet af FDA-godkendte DMT'er med fremskridende alder af MS-patienter, så de samlet set ikke giver nogen fordel ved handicapprogression efter en alder af cirka 53 år. Målene for denne protokol er derfor: 1. At udvikle klinisk forsøgsmetodologi, der muliggør økonomisk screening af potentielle terapeutiske midler for deres effektivitet på biologiske processer relateret til MS-sygdommens sværhedsgrad ved hjælp af CSF-biomarkører; 2. At udvikle videnbase om intratekale virkninger af nuværende DMT'er og nye behandlinger rettet mod forskellige mekanismer for MS-progression; og 3. At etablere og validere rammer for udvikling af effektive kombinationsterapier til MS via præcisionsmedicinsk paradigme.

Studiepopulation

Patienter med MS, som fortsætter med at akkumulere klinisk handicap, mens de ikke er behandlet (f.eks. PMS-patienter) eller på FDA-godkendte immunmodulerende terapier og kan rejse til NIH hver 6. måned og gennemgå serielle lumbale punkteringer (LP).

Design

Protokollen har en tilpasningsbar arbejdsgang, der tillader samtidige vurderinger af flere terapeutiske midler, mens den maksimerer potentielle terapeutiske fordele for de undersøgte emner og giver den viden, der er nødvendig for rationel udvikling af fremtidige kombinationsterapier for MS. Protokollen studerer lægemidler, hvis virkningsmekanisme (MOA) har potentialet til at hæmme identificerede processer, der ligger til grund for MS-sygdommens sværhedsgrad. Patienter vil blive tildelt et af de lægemidler, der ikke er kontraindiceret baseret på eksisterende komorbiditeter, og som patienten har et terapeutisk mål til (f.eks. vil behandling, der hæmmer aktivering af myeloid afstamning, kun blive tildelt patienter, der har forhøjede CSF-biomarkører af myeloid afstamning). Longitudinelle målinger af CSF-biomarkører vil afgøre, om den eller de anvendte behandling(er) udøver de ønskede farmakodynamiske (PD) effekter i det intrathecale rum. Lægemidler, der ikke reproducerbart påvirker CSF-biomarkører, vil blive udeladt fra yderligere undersøgelse (eller vil blive testet i højere dosis, hvis det er muligt), og erstattet af nye midler under protokolændringer, mens lægemidler med målbar intratekal PD-aktivitet vil blive kombineret for at evaluere additiv eller synergistiske effekter. Forsøgspersoner, der behandles med lægemidler, der viste sig at være ineffektive, vil blive skiftet til alternativt/nyt lægemiddel, og deres monoterapi- eller kombinationsterapiperiode vil blive genstartet med det mål, at hvert forsøgsperson afslutter 18 måneders monoterapi og yderligere 18 måneders kombinationsterapi med effektiv behandling. kun stoffer. Data om sikkerhed, tolerabilitet og klinisk/billeddannelseseffektivitet vil evaluere surrogacy af biomarkører og indsamle data til effektanalyse til fremtidige definitive forsøg. Den øgede forståelse af biomarkørbiologi vil blive brugt til at udlede processpecifikke kombinatoriske biomarkører og biomarkørsignaturer, der forudsiger klinisk effekt.

Resultatmål

Det primære resultat vil være ændringen i Combinatorial Weight-Adjusted Disability Scale (CombiWISE) progression ved slutningen af ​​monoterapi + kombinationsbehandlingsperiode sammenlignet med den forventede baseline handicapprogression. De opnåede longitudinelle data vil blive brugt til vurdering af biomarkør-surrogati, til identifikation og validering af PD-markører til udvikling af nye terapeutiske enheder og til styrkeanalyse af fremtidige/definitive kliniske forsøg.